[發明專利]一種不對稱合成白堅木屬生物堿的方法

有效

• 申請號: 201710320158.0
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN107312001B
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發明（設計）人: 姜雪峰;王能中;白磊陽
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D471/20
• 分類號: C07D471/20;C07D487/10;C07D209/08;C07B53/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種不對稱合成白堅木屬生物堿的方法。所述方法通過橋環式(1)化合物經還原，Wittig反應，氧化，Fischer吲哚重排等3個步驟的反應得到關鍵中間體式(4)化合物，式(4)化合物再分別經過幾步轉化得到一系列白堅木屬生物堿。反應路線如路線(1)所示。所述方法能夠從已知式(1)化合物出發，為后續實現白堅木屬生物堿規模化生產及構效關系研究提供良好的技術支持。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成工藝應用技術領域，具體涉及一種不對稱合成白堅木屬生物堿的方法。

背景技術

吲哚生物堿是一類廣泛存在于自然界的化合物。Vinblastine和Vincristine是Eli Lilly公司開發的廣泛用于抗癌的藥物，vintafolide是Endocyte公司開發的用于治療非小細胞癌的一種化合物，目前處于臨床II期。它們屬于雙吲哚vinca類生物堿。另外一類單萜吲哚類生物堿—白堅木屬生物堿(Aspidosperma類生物堿)也有很好的生物活性，例如Tabersonine對人體癌細胞系SK-BR-3的抑制作用優于順鉑(Cisplatin)，Jerantinine-E對人體KB細胞有更強的細胞毒性等等。但是他們在自然界中豐度低，提取較困難，這增加了對其生理學和藥理學活性方面的研究難度，阻礙了對該類化合物的進一步研究和應用。過去的多數路線只能合成單一的非手性天然產物，并不能實現結構多樣性的手性合成。因此發明一種不對稱合成白堅木屬生物堿的方法非常重要。

發明內容

本發明提供了一種不對稱合成白堅木屬生物堿(Aspidosperma類生物堿)的方法。所述方法能夠從大量可得的已知中間體出發，為后續實現白堅木屬生物堿的規模化生產及構效關系研究提供良好的基礎。

本發明提供的不對稱合成白堅木屬生物堿的方法，通過橋環式(1)化合物經還原，Wittig反應，氧化，Fischer吲哚重排等3個步驟的反應得到關鍵中間體式(4)化合物，式(4)化合物再分別經過取代反應、還原反應等轉化得到一系列白堅木屬生物堿。

具體包括以下步驟：

步驟(a)式(2)化合物的合成

(a-1)將式(1)化合物溶于有機溶劑中，加入二異丁基氫化鋁，進行還原反應，得到無色油狀液體(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羥基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氫-1H-吲哚-1-羧酸芐酯。

(a-2)將步驟(a-1)得到的無色油狀液體(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羥基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氫-1H-吲哚-1-羧酸芐酯溶于有機溶劑中，加入Wittig試劑Ph₃P＝CHCO₂R¹，進行取代反應，得到式(2)化合物。

步驟(b)：將式(2)化合物溶于有機溶劑中，加入戴斯-馬丁氧化劑，進行氧化反應，得到式(3)化合物。

步驟(c)式(4)化合物的合成

(c-1)將式(3)化合物和芳香肼溶于有機溶劑中，進行取代反應，得到芳腙中間體；

(c-2)將芳腙中間體溶于有機溶劑中，加入三氟乙酸，進行重排反應，得到式(4)化合物。

制備的式(4)化合物通過兩種方法制備目標化合物：

方法一：

步驟(d)：將式(4)化合物溶于有機溶劑中，加入三乙胺和四三苯基膦鈀，進行取代反應，得到得到式(5)化合物。

步驟(e)：將式(5)化合物溶于有機溶劑中，依次加入三乙胺和鈀/碳(Pd/C)，進行還原反應，得到式(6)化合物。