[發明專利]一種不對稱合成白堅木屬生物堿的方法

有效

• 申請號: 201710320158.0
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN107312001B
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發明（設計）人: 姜雪峰;王能中;白磊陽
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D471/20
• 分類號: C07D471/20;C07D487/10;C07D209/08;C07B53/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

1.一種不對稱合成白堅木屬生物堿的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

步驟(a)式(2)化合物的合成：

(a-1)將式(1)化合物溶于有機溶劑中，加入二異丁基氫化鋁，進行還原反應，得到無色油狀液體(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羥基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氫-1H-吲哚-1-羧酸芐酯；

(a-2)將步驟(a-1)得到的無色油狀液體(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羥基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氫-1H-吲哚-1-羧酸芐酯溶于有機溶劑中，加入Wittig試劑Ph₃P＝CHCO₂R¹，進行取代反應，得到式(2)化合物；

步驟(b)：將式(2)化合物溶于有機溶劑中，加入戴斯-馬丁氧化劑，進行氧化反應，得到式(3)化合物；

步驟(c)式(4)化合物的合成：

(c-1)將式(3)化合物和芳香肼溶于有機溶劑中，進行取代反應，得到芳腙中間體；

(c-2)將芳腙中間體溶于有機溶劑中，加入三氟乙酸，進行重排反應，得到式(4)化合物；

制備的式(4)化合物通過兩種方法制備目標化合物：

方法一：

步驟(d)：將式(4)化合物溶于有機溶劑中，加入三乙胺和四三苯基膦鈀，進行取代反應，得到得到式(5)化合物；

步驟(e)：將式(5)化合物溶于有機溶劑中，依次加入三乙胺和鈀/碳(Pd/C)，進行還原反應，得到式(6)化合物；

步驟(f)：將式(6)化合物溶于有機溶劑中，加入Lawesson’s試劑，進行取代反應，得到式(7)化合物；

步驟(g)：將式(7)化合物溶于有機溶劑中，加入對甲基苯亞磺酰氯和二異丙基乙胺，進行還原反應，得到式(8)化合物；

步驟(h)：式(12)化合物的合成

(h-1)將式(8)化合物溶于有機溶劑中，加入三甲氧基四氟硼酸鎓鹽，進行取代反應，得到硫甲基化合物中間體；

(h-2)然后加入硼氫化鈉，進行還原反應，得到目標化合物式(12)化合物白堅木屬生物堿；

方法二：

步驟(i)：將式(4)化合物溶于有機溶劑中，加入三乙胺和鈀/碳(Pd/C)，進行還原反應，得到式(9)化合物；

步驟(j)：將式(9)化合物溶于有機溶劑中，依次加入四氫鋁鋰，進行還原反應，得到式(10)化合物白堅木屬生物堿；

步驟(k)：在有機溶劑中，將式(10)化合物加入吡啶和乙酸酐，進行取代反應，分別得到目標化合物式(11)化合物白堅木屬生物堿；

反應過程如路線(1)所示；

其中，所述芳香肼的結構式為

其中，所述芳腙中間體的結構式為：

其中，R¹選自C1-C20烷基；R²選自氫、C1-C20烷基、三氟甲基、C1-C20烷氧基、鹵素。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(a-1)中，所述有機溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；和/或，所述式(1)化合物與二異丁基氫化鋁的摩爾比為1:(1.2～2)。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(a-2)中，所述取代反應的溫度為25℃～110℃和/或，所述有機溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；所述無色油狀液體與Wittig試劑Ph₃P＝CHCO₂R¹的摩爾比為1:(1.5～2)。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(b)中，所述氧化反應的溫度為0℃～25℃；和/或，所述有機溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環；和/或，所述式(2)化合物和戴斯-馬丁氧化劑的摩爾比為1:(1.2～5)。