[發(fā)明專利]奧利司他脂質(zhì)體及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710316607.4
• 申請日: 2017-05-08
• 公開（公告）號: CN106983723B
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邱宗蔭;肖玉梅;李宏偉;賀耘;于國鋒
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶植恩藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/365;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 北京元本知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奧利司他脂質(zhì)體及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的奧利司他脂質(zhì)體包括奧利司他、磷脂、膽固醇和mPEG₂₀₀₀?DPPE，所述磷脂選自大豆卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰膽堿。本發(fā)明將奧利司他制備成脂質(zhì)體，增加奧利司他的溶解度，提高藥物的穩(wěn)定性，促進(jìn)藥物吸收、減輕藥物對機(jī)體的刺激，作為奧利司他的載體能可大大改善客體分子的水溶性，以使其適應(yīng)液體制劑的要求，提高奧利司他的生物利用度，使奧利司他的藥用價(jià)值得到更好的發(fā)揮。本發(fā)明的奧利司他脂質(zhì)體具有良好的穩(wěn)定性，能夠順利進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮抗腫瘤作用，可以用于制備抗腫瘤疾病的藥物中，具有很大的潛在的臨床價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奧利司他脂質(zhì)體及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

奧利司他(Orlistat)的化學(xué)名：N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-環(huán)氧丙基甲基]十二酯，也稱四氫脂抑素(THL)，是一種半合成的脂抑素衍生物，結(jié)構(gòu)式如下：

奧利司他是目前國際公認(rèn)的一種新型減肥降脂藥，市場上銷售的商品名稱為賽尼可，1998年首次在新西蘭上市，當(dāng)年銷售額達(dá)1.46億美。奧利司他是長效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，常溫下為白色或類白色粉末，不溶于水，溶于氯仿，易溶于乙醇，通過與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵使酶失活。食物中的脂肪不能分解為游離脂肪酸和單酰基甘油，因而脂肪不能被吸收和利用，從而減少人體的熱量攝入，控制體重。該藥無需通過全身吸收發(fā)揮藥效。在常用劑量下，脂肪的吸收可被抑制30％。口服后很少吸收，在腸道內(nèi)可被代謝失活，代謝部位在胃腸道壁，消除半衰期約為14～19小時(shí)。約97％的本品隨糞便排泄，其中83％以原形排出。臨床上奧利司他可應(yīng)用于肥胖癥及高脂血癥。一般情況下，一次可口服120mg，一日三次，于餐中或餐后1小時(shí)服用。服藥2周后體重可開始下降。可連續(xù)服用6～12個(gè)月，如劑量增大至每日400mg以上時(shí)，其作用不再增強(qiáng)。

目前奧利司他的專利有奧利司他的制備、提純、檢測和奧利司他用于減肥的藥物的開發(fā)。申請?zhí)枮?01410249734.3的專利公布了一種奧利司他的制備方法，該專利中降低生產(chǎn)成本和環(huán)境污染，具體方法包括發(fā)酵液的預(yù)處理、濾餅浸提、濃縮、非極性溶劑萃取、濃縮、極性溶劑萃取、冷凍除雜、濃縮、非極性溶劑結(jié)晶、氫化、反洗、結(jié)晶及重結(jié)晶。申請?zhí)枮?01210594357.8的專利公開了一種奧利司他的純化方法，通過極性溶劑結(jié)晶、非極性溶劑結(jié)晶兩步溶媒精制，經(jīng)HPLC測定，可以獲得含量99％以上，最大單雜0.1％以內(nèi)，符合USP35標(biāo)準(zhǔn)的奧利司他。申請?zhí)枮?01510804600.8的專利公開一種奧利司他的快速檢測方法，待測樣品經(jīng)提取、洗滌液、與鹽酸羥胺溶液和強(qiáng)堿溶液反應(yīng)萃取、酸化顯色步驟，并根據(jù)顏色判斷是否含有奧利司他。檢測方法操作簡便、分析成本低，待測樣品經(jīng)預(yù)處理后再與檢測劑反應(yīng)，可以排除相關(guān)因素的干擾，更有利于對溶液顏色的觀察，對樣品中是否有奧利司他做出更準(zhǔn)確地判斷。

申請?zhí)枮?01110370659.2的專利公布了一種含奧利司他的制劑及其制備方法，該制劑含有奧利司他包衣層，所述的制劑是通過將奧利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奧利司他包衣層后制備而成。申請?zhí)枮?01310000099.0的專利公開了一種含有奧利司他片劑及其制備方法，該片劑由含二氧化硅的奧利司他磷脂組合物與藥用助劑直接壓片而成，所述含二氧化硅的奧利司他磷脂組合物中，奧利司他、磷脂和二氧化硅的重量比為1：0.5-1.5：0.5-3。

以上都是口服用藥，且都是將奧利司他用于減肥和治療代謝綜合征，并沒有用于治療和/或抗腫瘤的奧利司他脂質(zhì)體的相關(guān)報(bào)道。因此開發(fā)一種新型抗腫瘤藥物，對廣大腫瘤患者、企業(yè)和社會具有巨大的潛在的臨床價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容