[發(fā)明專利]一種具有搭載多種藥物功能的可塑性緩釋微球型支架材料及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710315943.7
• 申請(qǐng)日: 2017-05-08
• 公開（公告）號(hào): CN107050509A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉志輝;邱添源;王博蔚;楊軍星;柳康;杜留熠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吉林大學(xué)
• 主分類號(hào): A61L27/20
• 分類號(hào): A61L27/20;A61L27/50;A61L27/54;A61L27/56;A61L27/58
• 代理公司: 長(zhǎng)春吉大專利代理有限責(zé)任公司22201
• 代理人: 劉世純,王恩遠(yuǎn)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于組織工程骨支架材料領(lǐng)域，具體涉及一種以海藻酸鈉、殼聚糖為原料的具有搭載多種藥物功能的新型可塑性緩釋微球型支架材料及其制備方法。

背景技術(shù)

隨著人們物質(zhì)生活水平提高，嚴(yán)重意外事故創(chuàng)傷、患者腫瘤切除、感染等因素所致的骨缺損的診治變得更加復(fù)雜。目前臨床上自體骨移植是最有效的方法，但自體骨的來源有限，其提取會(huì)對(duì)患者生理、心理造成二次傷害。因此同種異體骨以較好的骨傳導(dǎo)性成為目前臨床上最主要的骨移植材料，但在處理過程中，為了降低異體骨的免疫原性，除去了異體骨細(xì)胞成分因而使異體骨喪失了直接成骨活性，造成成骨能力下降及部分移植骨壞死的發(fā)生。

近年來，組織工程學(xué)通過種子細(xì)胞體外擴(kuò)增并復(fù)合于支架材料構(gòu)建有生物活性的骨移植物，彌補(bǔ)了單純異體骨無直接成骨活性的不足。但在骨移植過程中，新移植的組織工程骨與宿主相容性差，短期內(nèi)不能與宿主建立良好的血供關(guān)系，并且骨移植手術(shù)存在創(chuàng)口且骨缺損處存在感染或潛在感染幾率，血液中生物因子和藥物很難在移植組織工程骨內(nèi)部聚集并發(fā)揮作用，缺乏生物因子調(diào)節(jié)的組織工程骨成骨活性潛能不能完全發(fā)揮，潛在細(xì)菌的大量繁殖可引起移植組織工程骨的感染，導(dǎo)致移植失敗。

海藻酸鈉和殼聚糖是近年來在生物醫(yī)藥、組織工程領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用的天然生物高分子材料，具有生物相容性好、無毒可降解等優(yōu)良性能。海藻酸鈉與殼聚糖均為天然高分子多糖，殼聚糖的側(cè)鏈化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有大量游離的氨基，呈現(xiàn)為聚陽離子性；海藻酸鈉的側(cè)鏈化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有大量游離的羧基，呈現(xiàn)聚陰離子性，二者通過正負(fù)電荷相互吸引可發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，生成的復(fù)合物即可用于制備負(fù)載藥物的緩釋微球，又可用于構(gòu)建組織工程骨的支架材料。

本發(fā)明首先利用兩種原料層層自組裝成負(fù)載藥物的緩釋微球結(jié)構(gòu)，又按一定質(zhì)量比例復(fù)合成疏松多孔海綿狀結(jié)構(gòu)，將緩釋微球結(jié)構(gòu)嵌入疏松多孔海綿狀結(jié)構(gòu)之中，在正負(fù)電荷的吸引下發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，制備得到具有搭載多種藥物功能的新型可塑性緩釋微球型支架材料。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種以海藻酸鈉、殼聚糖為原料的具有搭載多種藥物功能的新型可塑性緩釋微球型支架材料及其制備方法。

本發(fā)明所述支架材料由緩釋微球和疏松多孔海綿狀結(jié)構(gòu)組成。緩釋微球?yàn)楹Ｔ逅徕c-殼聚糖多層復(fù)合緩釋微球的多層球結(jié)構(gòu)，核心球?yàn)楹Ｔ逅徕c，可以搭載一種以上的藥物，奇數(shù)層球殼為殼聚糖(如第一層、第三層球殼為殼聚糖)，偶數(shù)層球殼為海藻酸鈉(如第二層、第四層球殼為海藻酸鈉)，每一層球殼均可搭載相同或不同的藥物；疏松多孔海綿狀結(jié)構(gòu)是海藻酸鈉、殼聚糖通過正負(fù)離子交聯(lián)形成的，具有良好的內(nèi)部三維孔隙結(jié)構(gòu)。以上提到的藥物包括但不限于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成骨生長(zhǎng)肽、萬古霉素(VAN)、頭孢氨芐(Cef)等。海藻酸鈉側(cè)鏈羧基基團(tuán)帶負(fù)電，殼聚糖側(cè)鏈氨基基團(tuán)帶正電，通過正負(fù)電荷相互吸引發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)的原理，緩釋微球和疏松多孔海綿狀結(jié)構(gòu)間通過正負(fù)電荷的相互作用在不改變兩者原有結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上有機(jī)的結(jié)合在一起。

本發(fā)明所述的一種具有搭載多種藥物功能的新型可塑性緩釋微球型支架材料的制備方法，其步驟如下：

(1)制備殼聚糖海藻酸鈉醋酸溶液和緩釋微球：

(1.1)配置殼聚糖海藻酸鈉醋酸溶液：

取海藻酸鈉固體溶解于體積分?jǐn)?shù)1～2％的醋酸溶液(以下內(nèi)容如非特殊指明，均為無菌去離子水溶液)中，制備得到海藻酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)1～4％的海藻酸鈉醋酸溶液；

按殼聚糖與海藻酸鈉質(zhì)量比為1:1～1.5的比例，稱取殼聚糖固體溶解于上述海藻酸鈉醋酸溶液；再加入0.5～1mol/L NaOH溶液調(diào)pH＝5～5.5，制備得到殼聚糖海藻酸鈉醋酸溶液；

(1.2)制備緩釋微球：

(1.2.1)將海藻酸鈉溶解于無菌去離子水，制備得到海藻酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)2～6％的海藻酸鈉溶液；將藥物溶解于無菌去離子水，制備得到藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)1～5％的藥物溶液；再將藥物溶液與海藻酸鈉溶液混合均勻，制備得到載藥或不載藥的海藻酸鈉溶液，藥物溶液與海藻酸鈉溶液的體積比為0～5：100(當(dāng)體積用量為0：100時(shí)，表示不載藥)；將氯化鈣溶于無菌去離子水，制備得到氯化鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)10～20％的氯化鈣溶液；按載藥或不載藥的海藻酸鈉溶液與氯化鈣溶液體積比為1：1～3的比例，將海藻酸鈉溶液逐滴勻速滴入氯化鈣溶液中，200～300r/min勻速攪拌20～40min，過濾制備得到載藥或不載藥的核心微球；