[發明專利]一種具有搭載多種藥物功能的可塑性緩釋微球型支架材料及其制備方法

在審

• 申請號: 201710315943.7
• 申請日: 2017-05-08
• 公開（公告）號: CN107050509A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 劉志輝;邱添源;王博蔚;楊軍星;柳康;杜留熠
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61L27/20
• 分類號: A61L27/20;A61L27/50;A61L27/54;A61L27/56;A61L27/58
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司22201
• 代理人: 劉世純,王恩遠

1.一種具有搭載多種藥物功能的可塑性緩釋微球型支架材料的制備方法，其步驟如下：

(1)制備殼聚糖海藻酸鈉醋酸溶液和緩釋微球：

(1.1)配置殼聚糖海藻酸鈉醋酸溶液：

取海藻酸鈉固體溶解于體積分數1～2％的醋酸溶液中，制備得到海藻酸鈉質量分數1～4％的海藻酸鈉醋酸溶液；

按殼聚糖與海藻酸鈉質量比為1:1～1.5的比例，稱取殼聚糖固體溶解于上述海藻酸鈉醋酸溶液；再加入0.5～1mol/L NaOH溶液調pH＝5～5.5，制備得到殼聚糖海藻酸鈉醋酸溶液；

(1.2)制備緩釋微球：

(1.2.1)將海藻酸鈉溶解于無菌去離子水，制備得到海藻酸鈉質量分數2～6％的海藻酸鈉溶液；將藥物溶解于無菌去離子水，制備得到藥物質量分數1～5％的藥物溶液；再將藥物溶液與海藻酸鈉溶液混合均勻，制備得到載藥或不載藥的海藻酸鈉溶液，藥物溶液與海藻酸鈉溶液的體積比為0～5：100；將氯化鈣溶于無菌去離子水，制備得到氯化鈣質量分數10～20％的氯化鈣溶液；按載藥或不載藥的海藻酸鈉溶液與氯化鈣溶液體積比為1：1～3的比例，將海藻酸鈉溶液逐滴勻速滴入氯化鈣溶液中，200～300r/min勻速攪拌20～40min，過濾制備得到載藥或不載藥的核心微球；

(1.2.2)將殼聚糖溶解于體積分數1～2％的醋酸溶液中，制備得到殼聚糖質量分數1～2％的殼聚糖醋酸溶液；將藥物溶解于無菌去離子水，制備得到藥物質量分數1～5％的藥物溶液；再將藥物溶液與殼聚糖醋酸溶液混合均勻，制備得到載藥或不載藥的殼聚糖醋酸溶液，藥物溶液與殼聚糖醋酸溶液的體積比為0～5：100；將步驟(1.2.1)制備得到的載藥或不載藥的核心微球逐粒投入到載藥或不載藥的殼聚糖醋酸溶液中，載藥或不載藥的殼聚糖醋酸溶液的體積為投入核心微球總體積的1～3倍，500～800r/min勻速攪拌10～20min，過濾制備得到海藻酸鈉-殼聚糖單層核心球；

(1.2.3)將海藻酸鈉溶解于無菌去離子水，制備得到海藻酸鈉質量分數0.5～1％的海藻酸鈉溶液；將藥物溶解于無菌去離子水，制備得到藥物質量分數1～5％的藥物溶液；再將藥物溶液與海藻酸鈉溶液混合均勻，制備得到載藥或不載藥的海藻酸鈉溶液，藥物溶液與海藻酸鈉溶液的體積比為0～5：100；將步驟(1.2.2)制備得到的海藻酸鈉-殼聚糖單層核心球逐粒投入到載藥或不載藥的海藻酸鈉溶液中，載藥或不載藥的海藻酸鈉溶液的體積為投入單層核心球總體積的1～3倍，500～800r/min勻速攪拌2～4min，過濾，制備得到海藻酸鈉-殼聚糖-海藻酸鈉二層微球；

(1.2.4)將殼聚糖溶解于體積分數1～2％的醋酸溶液中，制備得到殼聚糖質量分數1～2％的殼聚糖醋酸溶液；將藥物溶解于無菌去離子水，制備得到藥物質量分數1～5％的藥物溶液；再將藥物溶液與殼聚糖醋酸溶液混合均勻，制備得到載藥或不載藥的殼聚糖醋酸溶液，藥物溶液與殼聚糖醋酸溶液的體積比為0～5：100；將步驟(1.2.3)制備得到的海藻酸鈉-殼聚糖-海藻酸鈉二層微球逐粒投入到載藥或不載藥的殼聚糖醋酸溶液中，載藥或不載藥的殼聚糖醋酸溶液的體積為投入二層微球總體積的1～3倍，500～800r/min勻速攪拌10～20min，過濾，制備得到海藻酸鈉-殼聚糖-海藻酸鈉-殼聚糖三層微球；

重復步驟(1.2.3)和步驟(1.2.4)可依次制備得到多層緩釋微球，將制備得到的多層緩釋微球于-20～-30℃預凍12～24h，再于-60～-80℃凍干直至重量不再發生變化，即得緩釋微球成品；

(2)制備可塑性緩釋微球型支架材料：

按步驟(1.2)制備得到的緩釋微球成品與步驟(1.1)制備得到的殼聚糖海藻酸鈉醋酸溶液體積比為1：1～19的比例，將緩釋微球成品逐粒加入殼聚糖海藻酸鈉醋酸溶液，300～500r/min勻速攪拌10～30min至緩釋微球分布均勻后，倒入柱形或方形或其他形狀的模具中，-20～-30℃下預凍12～24h，后于-60～-80℃凍干18～32h，恢復至室溫再經3％～5％(w/v)的氯化鈣溶液浸泡處理30min～2h后，-20～-30℃下預凍12～24h，再于-60～-80℃凍干直至重量不再發生變化，即可制備得到本發明所述的可塑性緩釋微球型支架材料。

2.如權利要求1所述的一種具有搭載多種藥物功能的可塑性緩釋微球型支架材料的制備方法，其步驟如下：藥物為血管內皮生長因子、成骨生長肽、萬古霉素或頭孢氨芐。

3.一種具有搭載多種藥物功能的可塑性緩釋微球型支架材料，其特征在于：是由權利要求1～2任何一項方法制備得到。