[發明專利]一種奧司他韋的合成方法

在審

• 申請號: 201710315263.5
• 申請日: 2017-05-05
• 公開（公告）號: CN107304171A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 徐利文;袁洋;鄭戰江;曹建;崔玉明;徐征;楊科芳;蔣劍雄;胡煒鋒
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/52
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司33109
• 代理人: 王江成

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及治療流感病毒的藥物奧司他韋的制備方法。

背景技術

奧司他韋(Oseltamivir)是一種作用于神經氨酸酶的特異性抑制劑，其抑制神經氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑制流感病毒在人體內的傳播以起到治療流行性感冒的作用。發展此類特效藥及其衍生物成為全球的研究熱點。但是目前已知的奧司他韋的合成方法，都有反應步驟多，總產率低，成本高等缺點。因而發展一種高效低成本的合成方法成為化學界的挑戰。

2010年，馬大為課題組報道了Michael/Horner-Wadsworth-Emmons串聯的反應來合成奧司他韋(Angew.Chem.Int.Ed.2009，49，4656.)，他們選取乙?；Ｗo的乙酰胺基硝基烯烴和3-戊氧基乙醛為起始原料，以二萘基脯氨醇硅醚為催化劑，經過關鍵Michael加成反應構建2個手性中心，再經過后續反應轉化得到奧司他韋產物。這些方法都具有路線短，操作方便等優點，但是催化劑二芳基脯氨醇硅醚的合成比較麻煩，成本較高，同時脯氨醇硅醚催化劑不僅價格昂貴，而且不能回收，反應結構式為：

發明內容

為解決目前已知的奧司他韋的合成方法中反應步驟多，總產率低，成本高等問題，本發明提供一種奧司他韋的合成方法，該方法具有路線短，催化劑易回收等特點。

本發明是通過以下技術方案實現的：一種奧司他韋的合成方法包括以下步驟：

(1)以3-戊氧基乙醛和硝基烯烴為底物，在路易斯酸的存在下，在催化劑的催化下，進行Michael加成反應得到醛中間體A；

作為優選，硝基烯烴優選為乙酰氨基硝基烯烴。

3-戊氧基乙醛與硝基烯烴的摩爾比為1～10∶1，優選比例為2∶1，

反應體系于0～40℃反應1～24小時，優選為10～40℃反應1～5小時。

作為優選，Michael加成反應體系在二氯甲烷、氯仿中的一種溶劑中反應。

催化劑選自N，N-二甲基芐胺脯氨醇硅醚催化劑，更優選為N，N-二甲基芐胺脯氨醇三甲基硅醚，催化劑與反應原料硝基烯烴的摩爾比為0.01～1∶1，優選比例為0.05～0.5∶1，更優選為0.1∶1。

路易斯酸選自有機酸，優選甲酸，氯乙酸，苯甲酸，鄰硝基苯甲酸，更優選為氯乙酸，有機酸與硝基烯烴的摩爾比為0.01～1∶1，優選摩爾為0.4∶1。

(2)所得的醛中間體A，在堿催化劑作用下，再和2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯進行霍納爾-沃茲沃斯-埃蒙斯反應，得到環己烯基中間體B；

堿催化劑選自堿金屬的碳酸鹽，優選為碳酸銫，碳酸鈉、碳酸鉀中一種，堿催化劑與硝基烯烴的摩爾比為1～4∶1，優選比例為2.5∶1。

2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯與硝基烯烴的摩爾比為1～5∶1，優選摩爾比為 2∶1。

反應體系于-20～30℃反應1～48小時，優選溫度為0℃。

作為優選，霍納爾-沃茲沃斯-埃蒙斯反應體系在甲醇，乙醇、異丙醇中的一種溶劑中進行，更優選在乙醇中進行反應。

(3)環己烯基中間體B再和對甲苯硫酚進行Michael加成反應得到環己烷中間體C；

對甲苯硫酚與硝基烯烴的摩爾比為1～5∶1，優選摩爾比為4∶1。

反應體系在-40～30℃反應12～96小時，優選溫度為-15℃。

作為優選，Michael加成反應體系在甲醇、乙醇、異丙醇中的一種溶劑中進行反應，更優選為乙醇。

(4)硝基環己烷中間體C在鋅粉和三甲基氯硅烷的作用下得到中間體D；

鋅粉與中間體C的摩爾比為5～60∶1，優選摩爾比為50∶1。

三甲基氯硅烷與中間體C的摩爾比為5～150∶1，優選摩爾比為100∶1。

作為優選，反應體系在20～100℃下反應1～24小時，優選溫度為50-80℃。

(5)中間體D在氨氣和堿的作用下進行逆Michael加成反應，得到終產物奧司他韋。

堿選自碳酸鹽，優選為碳酸鈉，碳酸鉀、碳酸銫中一種，更優選為碳酸鉀，堿與中間體D的摩爾比為1～30∶1，優選摩爾比為20∶1。

反應體系通入氨氣、加入堿后反應體系在0～30℃反應1～24小時，優選溫度為25℃。