[發(fā)明專利]一種銀杏達(dá)莫注射液的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710314860.6
• 申請日: 2017-05-07
• 公開（公告）號: CN107184616B
• 公開（公告）日: 2018-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳浩山
• 申請（專利權(quán)）人: 珠海億邦醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K36/16
• 分類號: A61K36/16;A61K9/08;A61K47/02;A61K47/18;A61P9/08;A61P9/10;A61P7/10;A61P7/02;A61P7/00;A61P9/00;A61P3/00;A61P25/00;A61K31/519
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫為原料的注射液。

背景技術(shù)

銀杏達(dá)莫注射液是由銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫制備而成的復(fù)方制劑，本品中銀杏總黃酮具有擴(kuò)張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀和記憶功能，雙嘧達(dá)莫抑制血小板聚集，高濃度(50ug/ml)可抑制血小板釋放。銀杏達(dá)莫注射液作用機(jī)制為：(1)抑制血小板、上皮細(xì)胞和紅細(xì)胞攝取腺苷，治療濃度時(shí)該抑制作用成劑量依賴性。局部腺苷濃度增高，作用于血小板的A2受體，刺激腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增多。通過這一途徑，血小板活化因子(PAP)、膠原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集收到抑制。(2)抑制各種組織中的磷酸二酯酶(PDE)。治療濃度抑制環(huán)磷酸鳥苷磷酸二酯酶，對環(huán)磷酸鳥苷磷酸二酯酶的抑制作用弱，因而強(qiáng)化內(nèi)皮舒張因子引起的cGMP濃度增高。(3)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成，TXA2是血小板活性的強(qiáng)力激動(dòng)劑。(4)增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2的作用。本品能減慢麻醉貓和犬心率，對貓冠脈結(jié)扎所致心肌缺血有明顯防治作用，并能縮小心肌梗死范圍。銀杏達(dá)莫注射液在以下方面具有良好的藥效：1、血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)：擴(kuò)張動(dòng)脈血管、降低血管壁通透性、改善水腫。2、血液流變學(xué)的改善：降低缺血粘度、抑制血小板和紅細(xì)胞的高聚集性、增加紅細(xì)胞的變形性。3、心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：少心肌耗氧量、增強(qiáng)心肌細(xì)胞對缺血缺氧的耐受性。4、改善組織代謝：穩(wěn)定細(xì)胞膜、維持正常的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。5、神經(jīng)保護(hù)作用：直接保護(hù)神經(jīng)元，加強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)、加快神經(jīng)遞質(zhì)的更新。

銀杏達(dá)莫雖然屬于中藥提取物和化學(xué)藥品組成復(fù)合制劑，其在臨床上應(yīng)用多年，目前，市售的銀杏達(dá)莫注射液，一般均加入了表面活性劑和增溶劑如吐溫、聚乙二醇、乙醇等，由此制備的注射液，不僅副作用大，有明顯的刺激性作用及溶血性，而且對光、熱均不穩(wěn)定。對于這種在臨床上應(yīng)用多年的藥物，可以進(jìn)行深入的二次開發(fā)，從而可以延續(xù)這種臨床療效確切藥物的生命周期，解決開發(fā)創(chuàng)新藥投資大、風(fēng)險(xiǎn)大的缺點(diǎn)，為企業(yè)節(jié)約成本，為臨床患者提供更加安全、更加有效、更加質(zhì)量可控的產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容

基于上述原因，申請人經(jīng)過多年的研究，得到一種新的銀杏達(dá)莫注射液的制備方法，該制備方法中包括銀杏葉制備方法和注射液制備方法，其中銀杏葉制備方法：該制備方法包括銀杏葉提取物制備方法和注射液制備方法，其中銀杏葉提取物的制備方法為：銀杏葉乙醇提取，大孔樹脂洗脫，低濃度乙醇洗脫液回收乙醇至盡用一定pH值的乙醇去除雜質(zhì)2次得到濃縮液，與回收乙醇至盡的高濃度乙醇大孔樹脂洗脫液混合后，經(jīng)過高溫?cái)嚢琛⒌蜏仂o置、低溫?cái)嚢琛⒊仂o置，得到銀杏葉提取物，該方法得到的銀杏葉提取物符合銀杏葉提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(見本發(fā)明說明書表2)，其中6-羥基犬尿喹啉酸含量明顯提高；本發(fā)明注射液的制備方法：采用一定比例的碳酸鈉與L-組氨酸作為pH調(diào)節(jié)劑，結(jié)合其他工藝參數(shù)，構(gòu)成一個(gè)有機(jī)整體的制備方法，在降低吐溫-80用量同時(shí)，進(jìn)一步保證銀杏達(dá)莫注射液具有更好的穩(wěn)定性(有效成分含量、銀杏酸含量變化小，不溶性微粒增加量小)，具有更加優(yōu)秀的產(chǎn)品質(zhì)量。

本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種銀杏達(dá)莫注射的制備方法，該注射液由銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫制備而成，該制備方法包括銀杏葉提取物制備方法和注射液制備方法，其中銀杏葉提取物的制備方法為：銀杏葉乙醇提取，大孔樹脂洗脫，低濃度乙醇洗脫液回收乙醇至盡用一定pH值的乙醇去除雜質(zhì)2次得到濃縮液，與回收乙醇至盡的高濃度乙醇大孔樹脂洗脫液混合后，經(jīng)過高溫?cái)嚢琛⒌蜏仂o置、低溫?cái)嚢琛⒊仂o置，得到銀杏葉提取物。

優(yōu)選的銀杏葉提取物制備方法為：

(1)取銀杏葉，加入10，8倍量60％乙醇，分別回流提取2h，提取液過濾，合并，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時(shí)相對密度1.15-1.20，得到濃縮液A；

(2)濃縮液A上DA201型大孔樹脂柱上，先用濃縮液A重量2-4倍的去離子水洗脫，去除水洗脫液，再用濃縮液A重量0.6-0.8倍的30％乙醇洗脫，收集30％乙醇洗脫液備用；再用濃縮液A重量3-5倍的80％乙醇洗脫，收集80％乙醇洗脫液；

(3)先將步驟(2)30％乙醇洗脫液回收乙醇至盡，濃縮至60℃時(shí)相對密度1.20-1.30，得到濃縮液B，加入濃縮液B重量2-4倍、pH值4-5的乙醇，攪拌溶解，0-10℃靜置12-24小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇至盡，濃縮60℃時(shí)相對密度1.20-1.30，得到濃縮液C，加入濃縮液C重量1-3倍、pH值4-5的乙醇，0-10℃靜置12-24小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇至盡，得到濃縮液D；