[發(fā)明專利]N?Boc?L?炔丙基甘氨酸的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710314796.1
• 申請日: 2017-05-07
• 公開（公告）號: CN107089928A
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 俞侖;張慶;劉衛(wèi)聰;李家園;蘇廣禮;劉偉
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)南同路醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22;C07C249/02;C07C251/24;C07B53/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法。

背景技術(shù)

N-Boc-L-炔丙基甘氨酸是合成超長效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑奧格列汀的關(guān)鍵起始原料，目前其制備方面的文獻(xiàn)資料很少。

Tetrahedron:Asymmetry,7(1996),1771介紹了一種手性合成L-炔丙基甘氨酸的方法，該方法采用聯(lián)苯手性試劑，但得到的L-炔丙基甘氨酸ee值只有66％。

Tetrahedron:Asymmetry,9(1998)2121介紹了一種鎳配體手性催化劑，ee值只有94％，達(dá)不到產(chǎn)品質(zhì)量要求。

EP1705252介紹了生物酶法拆分消旋炔丙基甘氨酸的方法，該方法收率低，原料損失量大，工藝參數(shù)需嚴(yán)格控制，操作不方便。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的諸多問題。

為實現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供一種N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，反應(yīng)路線如下：

包含以下步驟：

步驟1：在堿性條件，10-100℃下將二苯亞甲基甘氨酸乙酯(化合物2)水解，中和，過濾，洗滌，干燥，得化合物3；

步驟2：化合物3與手性試劑4在催化劑作用下，于10-90℃下反應(yīng)10-20小時，反應(yīng)液洗滌、濃縮，重結(jié)晶，得化合物5；

步驟3：化合物5在氫化鈉作用下與3-溴丙炔反應(yīng)4-8小時，反應(yīng)液調(diào)酸脫保護(hù)，然后再弱堿性條件下，加入二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)8-10小時，強(qiáng)堿性條件下水解，萃取，中和，過濾得N-Boc-L-炔丙基甘氨酸。

優(yōu)選地，步驟1所用溶劑為質(zhì)子性溶劑，包括DMF、甲醇、乙醇、異丙醇、水中的一種或多種。

優(yōu)選地，步驟1所用溶劑為水；步驟1所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙醇鈉、甲醇鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種。

優(yōu)選地，步驟1所用堿為氫氧化鈉，氫氧化鈉與二苯亞甲基甘氨酸乙酯的摩爾比為1-5；步驟1的堿性條件為pH＝11-12。

優(yōu)選地，氫氧化鈉與二苯亞甲基甘氨酸乙酯的摩爾比為1.5-3.5。

優(yōu)選地，步驟1的反應(yīng)溫度為20-30℃，反應(yīng)時間為4-8小時。

優(yōu)選地，手性試劑4選自(-)-1R，2S，5R-8-苯基薄荷醇，(-)-1R，2S，5R-8-萘基薄荷醇，(-)-1R，2S，5R-8-(4-溴苯)薄荷醇，(-)-1R，2S，5R-8-(4-甲氧基苯)薄荷醇，(-)-1R，2S，5R-8-(4-甲氧基甲基苯)薄荷醇中的一種。

優(yōu)選地，手性試劑4為(-)-1R，2S，5R-8-苯基薄荷醇。

優(yōu)選地，步驟2中化合物3與手性試劑4的摩爾比為2.0-0.8。

優(yōu)選地，步驟2中化合物3與手性試劑4的摩爾比為1.3-0.9。

優(yōu)選地，步驟2反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、DMF中得一種；反應(yīng)溫度為20-40℃。

優(yōu)選地，步驟2重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一種或多種。

優(yōu)選地，步驟2重結(jié)晶溶劑為乙醇與水的混合物，混合體積比為10:1-1:2。

優(yōu)選地，步驟2重結(jié)晶溶劑為乙醇與水的混合物，混合體積比為5:1-1:1。

優(yōu)選地，步驟2所用催化劑為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶。

優(yōu)選地，步驟2所用催化劑為4-二甲氨基吡啶。

優(yōu)選地，化合物5與氫化鈉的摩爾比為1:0.8-1:1.5，化合物5與3-溴丙炔的摩爾比為1:1-1:2，化合物5與二碳酸二叔丁酯的摩爾比1:1-1:3。

優(yōu)選地，化合物5與氫化鈉的摩爾比為1:1-1:1.3，化合物5與3-溴丙炔的摩爾比為1:1-1:1.2，化合物5與二碳酸二叔丁酯的摩爾比1:1.1-1:1.5。

優(yōu)選地，步驟3中所用溶劑為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)，DMF中的一種。

優(yōu)選地，步驟3中所用溶劑為乙腈。

優(yōu)選地，步驟3中脫保護(hù)所選酸為鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸；堿性條件所選堿為三乙胺、二異丙基乙胺，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀；水解所選堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。