[發明專利]N?Boc?L?炔丙基甘氨酸的合成方法

在審

• 申請號: 201710314796.1
• 申請日: 2017-05-07
• 公開（公告）號: CN107089928A
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發明（設計）人: 俞侖;張慶;劉衛聰;李家園;蘇廣禮;劉偉
• 申請（專利權）人: 濟南同路醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22;C07C249/02;C07C251/24;C07B53/00
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1.一種N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，反應路線如下：

包含以下步驟：

步驟1：在堿性條件，10-100℃下將二苯亞甲基甘氨酸乙酯水解，中和，過濾，洗滌，干燥，得化合物3；

步驟2：化合物3與手性試劑4在催化劑作用下，于10-90℃下反應10-20小時，反應液洗滌、濃縮，重結晶，得化合物5；

步驟3：化合物5在氫化鈉作用下與3-溴丙炔反應4-8h，反應液調酸脫保護，然后在弱堿性條件下，加入二碳酸二叔丁酯，反應8-10小時，然后在強堿性條件下水解8-10小時，萃取，中和，過濾，得N-Boc-L-炔丙基甘氨酸。

2.如權利要求1所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，其特征在于，步驟1所用溶劑為質子性溶劑，包括DMF、甲醇、乙醇、異丙醇、水中的一種或多種；步驟1所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙醇鈉、甲醇鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種；優選地，步驟1所用溶劑為水；步驟1所用堿為氫氧化鈉，氫氧化鈉與二苯亞甲基甘氨酸乙酯的摩爾比為1-5；步驟1的堿性條件為pH＝11-12；優選地，氫氧化鈉與二苯亞甲基甘氨酸乙酯的摩爾比為1.5-3.5；優選地，步驟1的反應溫度為20-30℃，反應時間為4-8小時。

3.如權利要求1所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，其特征在于，手性試劑4選自(-)-1R，2S，5R-8-苯基薄荷醇，(-)-1R，2S，5R-8-萘基薄荷醇，(-)-1R，2S，5R-8-(4-溴苯)薄荷醇，(-)-1R，2S，5R-8-(4-甲氧基苯)薄荷醇，(-)-1R，2S，5R-8-(4-甲氧基甲基苯)薄荷醇中的一種。

4.如權利要求3所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，其特征在于，手性試劑4為(-)-1R，2S，5R-8-苯基薄荷醇；優選地，步驟2中化合物3與手性試劑4的摩爾比為2.0-0.8；進一步優選地，步驟2中化合物3與手性試劑4的摩爾比為1.3-0.9。

5.如權利要求1所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，其特征在于，步驟2反應溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、DMF中的一種；反應溫度為20-40℃；步驟2重結晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一種或多種；優選地，步驟2重結晶溶劑為乙醇與水的混合物，混合體積比為10:1-1:2；進一步優選地，步驟2重結晶溶劑為乙醇與水的混合物，混合體積比為5:1-1:1。

6.如權利要求1所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，其特征在于，步驟2所用催化劑為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶。

7.如權利要求6所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，其特征在于，步驟2所用催化劑為4-二甲氨基吡啶。

8.如權利要求1所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，其特征在于，化合物5與氫化鈉的摩爾比為1:0.8-1:1.5，化合物5與3-溴丙炔的摩爾比為1:1-1:2，化合物5與二碳酸二叔丁酯的摩爾比1:1-1:3；優選地，化合物5與氫化鈉的摩爾比為1:1-1:1.3，化合物5與3-溴丙炔的摩爾比為1:1-1:1.2，化合物5與二碳酸二叔丁酯的摩爾比1:1.1-1:1.5。

9.如權利要求1所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，其特征在于，步驟3中所用溶劑為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、1,4-二氧六環，DMF中的一種；優選地，步驟3中所用溶劑為乙腈。

10.如權利要求1所述N-Boc-L-炔丙基甘氨酸的合成方法，其特征在于，步驟3中脫保護所選酸為鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸；堿性條件所選堿為三乙胺、二異丙基乙胺，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀；水解所選堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀；優選地，步驟3中，與3-溴丙炔的反應溫度為-10-15℃；與二碳酸二叔丁酯反應溫度0-60℃；進一步優選地，步驟3中，與溴丙炔的反應溫度為0-5℃；與二碳酸二叔丁酯反應溫度25-35℃。