[發明專利]一種氘代富馬酸沃諾拉贊代謝物的合成方法

有效

• 申請號: 201710311939.3
• 申請日: 2017-05-05
• 公開（公告）號: CN108794449B
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發明（設計）人: 寇景平;董吉川;肖清波;林碧悅;李亞平;尹啟宇;王仲清;羅忠華
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D207/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種制備氘代沃諾拉贊代謝物的中間體5?(2?氟?3,4,5,6?四氘苯基)?1?(吡啶?3?基磺酰基)?1H?吡咯?3?甲醛(V)的方法。同時，首次提供了一種氘代沃諾拉贊代謝物M?I?d₄,M?II?d₄及M?III?d₄的制備方法。該方法以Suzuki偶聯反應為關鍵步驟先制備得到中間體5?(2?氟?3,4,5,6?四氘苯基)?1?(吡啶?3?基磺酰基)?1H?吡咯?3?甲醛(V)，再通過中間體(V)轉化成目標產物，具有成本低、收率高等優點，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，更具體地涉及一種氘代富馬酸沃諾拉贊代謝物的合成方法。

背景技術

富馬酸沃諾拉贊片是日本武田制藥公司研制的一種鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB),于2014年12月首次在日本獲批上市，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性食管炎和幽門螺旋菌感染等胃酸相關性疾病(ARDs)，與蘭索拉唑體內研究相比，富馬酸沃諾拉贊具有更強更持久的抑制胃酸分泌作用。

人體血漿中藥物主要代謝物定量分析的生物分析方法對于藥理學研究、代謝物的安全性評估及藥物-藥物相互作用的闡明具有重要意義，LC/MS/MS分析由于其高度選擇性，已經成為量化藥物代謝物的標準做法。由于穩定的同位素內標物對于LC/MS/MS分析是更加可取的，所以制備每種代謝物的氘代化合物并在確認其具有足夠高的同位素純度之后作為內標物使用具有重要意義。

化合物M-I,M-II及M-III是富馬酸沃諾拉贊在人體血漿中的三種代謝產物，為使用LC/MS/MS法對該類代謝產物進行生物定量分析，制備該類代謝產物的氘代化合物M-I-d₄,M-II-d₄及M-III-d₄作為內標物是十分必要的。但是，現有技術報道并未報道氘代代謝產物M-I-d₄,M-II-d₄,M-III-d₄的制備方法，故提供一種氘代富馬酸沃諾拉贊代謝物M-I-d₄,M-II-d₄及M-III-d₄的合成方法具有重要意義。

發明內容

發明概述

第一方面，本發明提供了一種制備氘代沃諾拉贊代謝物的中間體5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，

第二方面，本發明首次提供了一種氘代沃諾拉贊代謝物M-I-d₄,M-II-d₄及M-III-d₄的制備方法。該方法以Suzuki偶聯反應為關鍵步驟先制備得到中間體5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，再通過中間體(V)轉化成目標產物，具有成本低、收率高等優點，適合工業化生產。

術語定義

本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發明范圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發明。本發明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描述的技術等等)，以本申請為準。

應進一步認識到，本發明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意合適的子組合提供。