[發(fā)明專利]一種氘代富馬酸沃諾拉贊代謝物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710311939.3
• 申請日: 2017-05-05
• 公開（公告）號: CN108794449B
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設計）人: 寇景平;董吉川;肖清波;林碧悅;李亞平;尹啟宇;王仲清;羅忠華
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D207/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)的方法，

包括以下步驟：

a)化合物2,3,4,5,6-五氘氟苯(I)與硼酸三甲酯在叔丁基鋰存在的條件下、在四氫呋喃溶劑中反應得到化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)，

b)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)與化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在PdCl₂[P(t-Bu)₂Ph]₂和碳酸氫鈉存在的條件下、在乙二醇二甲醚與水的混合溶劑中進行偶聯(lián)反應，制備獲得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)，

c)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)與吡啶-3-磺酰氯在4-二甲氨基吡啶和二異丙基乙基胺存在的條件下、在二氯甲烷溶劑中反應，制備獲得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)。

2.一種制備化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d₄)的方法，

包括以下步驟：

d)根據(jù)權(quán)利要求1所述制備化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)的方法；

e)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在異戊烯、亞氯酸鈉和磷酸二氫鈉存在的條件下進行氧化反應，制備獲得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d₄)。

3.一種制備化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d₄)的方法，

包括以下步驟：

f)根據(jù)權(quán)利要求2所述制備化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d₄)的方法；

g)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d₄)在氫氧化鈉存在的條件下進行水解反應，制備獲得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d₄)。

4.一種制備化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亞甲基)羥甲胺(M-III-d₄)的方法，

包括以下步驟：

d)根據(jù)權(quán)利要求1所述制備化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)的方法；

h)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在二異丙基乙基胺和硫酸鎂存在的條件下與N-甲基羥胺鹽酸鹽反應，制備獲得化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亞甲基)羥甲胺(M-III-d₄)。