[發(fā)明專利]一種黃芩素酚羥基酯化衍生物、其藥物組合物及其應用

有效

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• 申請日: 2017-05-05
• 公開（公告）號: CN108794441B
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發(fā)明（設計）人: 趙艷玲;李浩田;周雪林;魏士長;李建宇;李坤
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三Ｏ二醫(yī)院
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P31/16
• 代理公司: 深圳市合道英聯專利事務所(普通合伙) 44309
• 代理人: 謝成毅;廉紅果

本發(fā)明一種黃芩素酚羥基酯化衍生物、其藥物組合物及其應用,屬于醫(yī)藥化學制劑技術領域。所述黃芩素酚羥基酯化衍生物為結構式Ⅰ所示的化合物及其非毒性藥學上可接受的鹽。藥物組合物包括活性成分一種黃芩素酚羥基酯化衍生物和藥學上可接受的載體。所述一種黃芩素酚羥基酯化衍生物以及含有活性成分一種黃芩素酚羥基酯化衍生物的藥物組合物在制備抑制神經氨酸酶活性流感防治藥物中的用途。本發(fā)明具有以下優(yōu)點：所述黃芩素酚羥基酯化衍生物能夠抑制I型神經氨酸酶活性，進而發(fā)揮抗H1N1流感病毒的藥理作用，對治療甲型流行性感冒具有良好的應用前景；合成工藝簡潔，實施較為方便，反應條件穩(wěn)定可控，工藝易于推廣應用。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學制劑技術領域，涉及一種黃芩素酚羥基酯化衍生物、其藥物組合物及其應用；具體涉及黃芩素酚羥基酯化衍生物及其非毒性的藥學上可接受的鹽、含有上述黃芩素衍生物作為活性成分的藥物組合物，以及上述化合物或含該成分的藥物組合物在制備具有神經氨酸酶抑制活性的抗流感藥物方面的用途。

背景技術

甲型流感病毒具有高度的感染性、流行性與變異性，可引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病并致死。具有高致病性的甲型流感病毒亞型主要包括：H1N1、H5N1、H7N9等。其中“H”、“N”分別代表流感病毒表面的兩種抗原—血球凝集素(Hemagglutinin)與神經氨酸酶 (Neuraminidase)，字母后數字則代表流感病毒抗原的不同亞型。

神經氨酸酶是一種表面糖蛋白抗原，可作為甲型流感病毒亞型識別的生物標記物表達于病毒表面。對神經氨酸酶功能的抑制，能夠阻止流感病毒在宿主體內的復制和感染過程，緩解流感臨床癥狀，是控制流感病毒擴散、防治流感病毒感染的有效途徑。1999 年，兩種流感病毒神經氨酸酶抑制藥物——扎那米韋(Zanamivir)及奧司他韋(Oseltamivir)，相繼被美國FDA批準上市；2013年，另一種神經氨酸酶抑制藥物帕拉米韋(Peramivir)在國內獲批。神經氨酸酶抑制藥在臨床上已被廣泛應用，可有效控制流感病毒感染。然而，鑒于流感病毒的高危害性與強變異性，研發(fā)防治甲型流感的新型神經氨酸酶抑制劑，仍十分必要。

發(fā)明內容

有報道稱，黃酮類化合物黃芩素及其衍生物，對流感病毒具有一定的抑制作用。在此基礎上，本專利發(fā)明人設計合成了一系列結構新穎的黃芩素衍生物，以I型神經氨酸酶為作用靶點，旨在發(fā)揮對流感病毒H1N1的防治作用(N1即指該流感病毒表面含I型神經氨酸酶抗原)。化合物結構通式如下：

結構通式I中：

R₁和R₂各自獨立為H或但不可同時為H或同時為

當R₁為H時，R₃可分別為C₁-C₅的直鏈烷基或支鏈烷基、當R₂為H時， R₃可分別為C₁、C₃-C₅的直鏈烷基或支鏈烷基、其中，R₄可分別為H、C₁-C₄的直鏈烷基或支鏈烷基，以及結構片段

體外活性評價結果表明，目標化合物對I型神經氨酸酶可發(fā)揮抑制作用；其中，黃芩素7位酚羥基通過成酯反應引入側鏈的目標化合物體外活性均優(yōu)于黃芩素5位酚羥基上含側鏈取代的目標化合物。這些結果，提示了對黃芩素7位酚羥基進行衍生化是卓有成效的神經氨酸酶抑制劑設計思路。

本發(fā)明的目的在于公開了一種黃芩素酚羥基酯化衍生物。

本發(fā)明的第二個目的在于公開了含有一種黃芩素酚羥基酯化衍生物的藥物組合物。

本發(fā)明的第三個目的在于公開了一種黃芩素酚羥基酯化衍生物及其藥物組合物的用途。

本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現的：