[發(fā)明專(zhuān)利]基于蛋白-配體相互作用指紋圖譜的藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710309067.7
• 申請(qǐng)日: 2017-05-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107038348B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李國(guó)菠;吳勇;劉莎;于竹君
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): G16B15/30
• 分類(lèi)號(hào): G16B15/30;G16B20/00;G16B50/30;G16B20/30;G16B40/00
• 代理公司: 成都睿道專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 51217
• 代理人: 潘育敏

基于蛋白?配體相互作用指紋圖譜的藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法。收集大量的多樣化的靶標(biāo)與配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，構(gòu)建參考蛋白?配體相互作用指紋圖譜模型，采用分子對(duì)接預(yù)測(cè)待測(cè)藥物與每個(gè)靶標(biāo)的可能結(jié)合模式，建立藥物與靶標(biāo)的相互作用指紋圖譜模型，計(jì)算指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似性以及藥物與靶標(biāo)的親和力，綜合對(duì)接打分、指紋譜圖相似性和親和力大小對(duì)靶標(biāo)庫(kù)的靶標(biāo)進(jìn)行排序，輸出該藥物潛在的靶標(biāo)。本發(fā)明既采用了相互作用指紋圖譜方法進(jìn)行藥物與靶標(biāo)相互作用模式進(jìn)行排序和預(yù)測(cè)，克服分子對(duì)接對(duì)藥物與靶標(biāo)相互作用模式預(yù)測(cè)成功率較低的缺點(diǎn)；又采用了綜合指標(biāo)Cvalue對(duì)靶標(biāo)進(jìn)行排序，發(fā)揮各個(gè)方法的優(yōu)勢(shì)，從根本上提高藥物靶標(biāo)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域，特別涉及一種融合分子對(duì)接和相互作用指紋譜圖進(jìn)行藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)的新方法，具體是一種基于蛋白-配體相互作用指紋圖譜的藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法。

背景技術(shù)

藥物靶標(biāo)鑒定是指通過(guò)某種方法發(fā)現(xiàn)藥物或活性化合物的作用靶標(biāo)。藥物靶標(biāo)鑒定在藥物研發(fā)和化學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮著關(guān)鍵作用，如用于闡明藥物作用分子機(jī)制、開(kāi)發(fā)老藥新用途、發(fā)展聯(lián)合用藥新方式等。目前，已經(jīng)發(fā)展了多種藥物靶標(biāo)鑒定的實(shí)驗(yàn)方法，其中化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)使用最為廣泛。該方法采用了“釣魚(yú)”的思想，先將待測(cè)藥物固定到生物芯片上或接上生物素標(biāo)簽，去捕獲與其緊密結(jié)合的蛋白質(zhì)，然后利用親和層析等方法將這些蛋白質(zhì)加以分離，再通過(guò)高靈敏度的質(zhì)譜進(jìn)行鑒定，最后對(duì)其做進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析，從而最終確定該藥物的作用靶標(biāo)。然而，化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法以及其它的實(shí)驗(yàn)方法往往十分耗時(shí)，費(fèi)用昂貴且實(shí)施困難。為了節(jié)約時(shí)間和研究成本，近些年各種計(jì)算機(jī)輔助藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法被應(yīng)用到藥物靶標(biāo)鑒定研究中。由于通過(guò)計(jì)算方法預(yù)測(cè)靶標(biāo)需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，因此一種雜合方法，即計(jì)算方法與實(shí)驗(yàn)有機(jī)結(jié)合，逐漸被推廣。在這種雜合的方法中，計(jì)算機(jī)輔助靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法常常使用在先，因而它的預(yù)測(cè)能力對(duì)最終藥物靶標(biāo)的成功鑒定起著至關(guān)重要的作用。

目前已發(fā)展的計(jì)算機(jī)輔助藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法可大致分為兩大類(lèi)：基于配體和基于結(jié)構(gòu)的方法。基于配體的方法通常是通過(guò)計(jì)算給定藥物或化合物與已知靶標(biāo)的活性化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似度，來(lái)推測(cè)其潛在的作用靶標(biāo)；若給定藥物或化合物與某些活性化合物的相似度高，那么活性化合物的靶標(biāo)也可能是給定藥物或化合物的作用靶標(biāo)。這類(lèi)基于配體的方法原理簡(jiǎn)單且十分有效，但僅局限于化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性高的情況，同時(shí)其無(wú)法考慮藥物靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)，很大程度上限制了其應(yīng)用范圍和準(zhǔn)確性。基于結(jié)構(gòu)的方法則是計(jì)算藥物與潛在靶標(biāo)在三維結(jié)構(gòu)上的形狀及電性匹配，從而推測(cè)藥物可能的作用靶標(biāo)。其中，反向?qū)臃椒ㄊ亲顬槌Ｓ玫幕诮Y(jié)構(gòu)的靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法，主要利用分子對(duì)接方法預(yù)測(cè)給定藥物或化合物與靶標(biāo)的相互作用模式及親和力大小，來(lái)對(duì)藥物靶標(biāo)進(jìn)行排序，從而為藥物確定可能的作用靶標(biāo)。這類(lèi)方法充分考慮了靶標(biāo)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息，但分子對(duì)接方法本身仍存在一些至今尚無(wú)有效解決辦法的問(wèn)題，例如蛋白質(zhì)柔性、打分函數(shù)的精度和溶劑水分子等，這些問(wèn)題導(dǎo)致反向?qū)臃椒ǖ念A(yù)準(zhǔn)確度較低。近些年，有研究提出了集成藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)策略，即集成基于配體和基于受體方法各自?xún)?yōu)勢(shì)進(jìn)行藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)。這樣的策略一定程度上提高了藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。總之，目前已有的計(jì)算機(jī)輔助藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法，雖然均具有一些優(yōu)點(diǎn)，但也存在一些本身難以克服的缺點(diǎn)，導(dǎo)致靶標(biāo)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度不高，影響了藥物靶標(biāo)鑒定的成功率。因而，目前還需要發(fā)展新的藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法，提高靶標(biāo)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，從而為藥物靶標(biāo)鑒定提供有效工具。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是：提供一種新的藥物靶標(biāo)預(yù)測(cè)方法。該方法集成了分子對(duì)接、蛋白-配體相互作用指紋圖譜方法和蛋白-配體親和力預(yù)測(cè)方法進(jìn)行靶標(biāo)預(yù)測(cè)，充分考慮所涉及靶標(biāo)的重要結(jié)構(gòu)特征，提高靶標(biāo)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。