[發明專利]基于蛋白-配體相互作用指紋圖譜的藥物靶標預測方法

有效

• 申請號: 201710309067.7
• 申請日: 2017-05-04
• 公開（公告）號: CN107038348B
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發明（設計）人: 李國菠;吳勇;劉莎;于竹君
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: G16B15/30
• 分類號: G16B15/30;G16B20/00;G16B50/30;G16B20/30;G16B40/00
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 潘育敏

1.一種基于蛋白-配體相互作用指紋圖譜的藥物靶標預測方法，其特征在于：收集大量的多樣化的靶標與配體復合物晶體結構，將這種靶標與配體復合物晶體結構簡稱為復合物，針對每個復合物構建一個參考蛋白-配體相互作用指紋圖譜模型，采用分子對接預測給定藥物與每個靶標的可能結合模式，建立藥物與靶標的相互作用指紋圖譜模型，計算這些指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似性以及藥物與靶標的親和力，綜合對接打分、指紋譜圖相似性和親和力大小對靶標庫的靶標進行排序，輸出該藥物潛在的靶標；

預測按照如下進行：

(1)首先收集藥物靶標，建立藥物靶標信息庫，通過蛋白質晶體結構數據庫，收集所有藥物靶標與小分子化合物復合物晶體結構，并根據復合物結構建立活性位點數據庫；

(2)根據藥物靶標活性位點數據庫，利用蛋白-配體相互作用指紋圖譜方法，分析所有收集的復合物晶體結構中蛋白與小分子化合物的相互作用特征，建立參考相互作用指紋圖譜模型庫；

(3)采用分子對接方法，預測給定藥物或化合物與所有靶標的可能的作用模式，據此建立藥物與靶標的相互作用指紋圖譜模型；

(4)計算這些指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似性，并根據相似性值確定藥物與靶標的作用模式；

(5)對獲得的作用模式，利用蛋白-配體親和力預測方法預測藥物與靶標的親和力大小；

(6)根據對接打分、指紋譜圖相似性和親和力值，計算綜合評價指標Cvalue，并根據Cvalue值對靶標庫的所有靶標進行排序，輸出給定藥物的潛在靶標列表。

2.如權利要求1所述的基于蛋白-配體相互作用指紋圖譜的藥物靶標預測方法，其特征在于：

藥物靶標預測的具體步驟是：

(1)靶標信息庫與活性位點數據庫的構建：

從TTD、PubMed、PDBbind、ChEMBL、PDB公共免費數據庫收集藥物靶標的名稱、生物類別、相關疾病及藥物研發相關信息，建立藥物靶標信息庫；針對每一個靶標，從蛋白質晶體結構PDB數據庫中，收集該靶標-化合物復合物晶體結構，所有結構的精度高于2.5埃，若同一個靶標存在多個復合物晶體結構，選擇其中包含不同類別的小分子復合物結構；根據收集的復合物晶體結構，利用腳本程序自動構建活性位點數據庫；

(2)參考相互作用指紋圖譜模型庫的構建：

根據收集的蛋白-化合物復合物晶體結構和活性位點數據庫，利用IFP-Analyses軟件，分析每個復合物中蛋白質-化合物的相互作用，構建參考相互作用指紋圖譜模型數據庫；

(3)給定藥物與靶標的相互作用指紋圖譜模型的計算：

采用分子對接方法預測給定藥物或化合物與靶標庫中所有靶標的相互作用模式，給定藥物與每個靶標將生成10個可能的相互作用模式；針對每一種作用模式，按照參考相互作用指紋圖譜的計算方法，計算該作用模式下給定藥物與靶標相互作用指紋圖譜模型，同樣存儲為.ifp格式文件；

(4)給定藥物的預測的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似度計算：

對給定藥物與每一個靶標的10個預測的相互作用模式，逐一計算其對應的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜模型的相似度，相似度按照以下公式(I)進行計算：

公式(I)中IFPscore是給定藥物的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜的相似性值；D_i是給定藥物的相互作用指紋圖譜中賦值為“1”的總數目；R_i是參考相互作用指紋圖譜中賦值為“1”的總數目；C_i是給定藥物的相互作用指紋圖譜與參考相互作用指紋圖譜中賦值均為“1”的總數目；W_i是對應指紋圖譜中每一種相互作用類別的權重；

(5)給定藥物與靶標親和力預測：

對于每個靶標，根據以上計算獲得的指紋圖譜相似度，輸出相似度最高時對應的藥物與靶標的作用模式；對這樣的藥物與靶標的作用模式，采用ID-Score程序進行親和力預測，輸出親和力預測值IDscore；

(6)靶標的綜合排序：

根據分子對接打分、指紋譜圖相似度和親和力預測值計算綜合指標Cvalue，

并根據Cvalue對靶標進行排序，Cvalue按照公式(II)進行計算；

公式(II)中：IFPscore為指紋圖譜相似性值，Dscore為分子對接打分值，IDscore為親和力預測值；μ₁表示所有靶標對應的指紋圖譜相似性值平均值，μ₂表示所有靶標對應的分子對接打分值平均值，μ₃表示所有靶標對應的親和力預測值平均值；σ₁表示所有靶標對應的指紋圖譜相似性值的標準方差值，σ₂表示所有靶標對應的分子對接打分值標準方差值，σ₃表示所有靶標對應的親和力預測值的標準方差值；w₁表示指紋圖譜相似性值的權重，w₂表示分子對接打分值的權重，w₃表示親和力預測值的權重。