[發明專利]基于微管蛋白的疊氮-β-內酰胺小分子探針及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710307747.5
• 申請日: 2017-05-03
• 公開（公告）號: CN107011227B
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發明（設計）人: 張雁冰;付冬君;劉英超;宋健;毛若望;楊佳佳;趙若含;張賽揚;劉宏民
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08;C07D409/04;A61P35/00;G01N33/68
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發明公開了一類基于微管蛋白的疊氮?β?內酰胺小分子探針及其制備方法和應用，屬于藥物化學領域。本發明將β?內酰胺母核與疊氮活性單元結合，簡單高效。其具有如下結構通式：該類探針分子體外抗癌活性試驗表明對多種腫瘤細胞MCF?7、MGC?803、A549均具有一定的抑制作用。特別是疊氮?β?內酰胺探針分子Ⅰ?9對MGC?803細胞的活性為85 nM。另一方面，本發明化合物能與微管蛋白結合，抑制微管蛋白聚合，可作為潛在的微管蛋白小分子探針。本發明解決了疊氮類微管蛋白探針種類少，合成繁瑣，成本高昂的問題，有利于抑制微管蛋白聚合藥物的開發。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類基于微管蛋白的疊氮‐β‐內酰胺化合物、它們的制備方法及其作為一類新的抗腫瘤藥物先導化合物及小分子探針的應用。

背景技術

光親和標記技術主要是在照光后,配基與大分子的結合部位形成特異性、不可逆性結合。進一步分析此復合物的特點,以定性受體蛋白。目前，最理想的光親和標記物是芳香疊氮類化合物(Nature,1969,224,511-512)。

目前已報道的含疊氮基的微管蛋白小分子探針結構為：

該化合物能與微管蛋白結合，抑制微管蛋白的聚合。合成方法為下式 ：

可以發現，該方法合成含疊氮基的微管蛋白小分子探針需要七步，路線繁瑣。同時需要使用紫杉醇為原料，價格高昂，不利于大規模生產。

該類小分子探針，對研究微管蛋白的生物學功能具有重要的意義，目前尚未見文獻報道。

發明內容

本發明目的在于提供系列新型的疊氮‐β‐內酰胺衍生物微管蛋白小分子探針，豐富相關領域的結構類型。

本發明的另一個目的在于提供一種簡單高效，綠色環保的合成疊氮‐β‐內酰胺衍生物的方法。

本發明的再一個目的在于提供所述化合物在制備抗腫瘤藥物和微管蛋白小分子探針中的應用。

為實現本發明目的，所述一類新型疊氮‐β‐內酰胺微管蛋白小分子探針結構式如下：

芳環為苯環或取代的苯環或者噻吩環。取代的苯環優選：甲氧基、鹵素單取代苯環。

更優選如下化合物：

本發明所述新型疊氮‐β‐內酰胺微管蛋白小分子探針主要通過下列步驟制得：

H₂SO₄溶液中，加入3-氨基芐醇或4-氨基芐醇，亞硝酸鈉，疊氮鈉，0℃-5℃下攪拌反應，抽濾得化合物Ⅰ-A。取化合物Ⅰ-A，溶于二氯甲烷中，加入氯鉻酸吡啶鎓鹽，室溫攪拌反應，反應結束后，萃取濃縮，重結晶得化合物Ⅰ-B。取化合物Ⅰ-B，加入3,4,5-三甲氧基苯胺，室溫攪拌抽濾得化合物Ⅰ-C。無水二氯甲烷或二氯乙烷中，加入三乙胺，芳環乙酰氯和化合物Ⅰ-C，回流反應得疊氮-β- 內酰胺衍生物。

所述的芳環乙酰氯為苯乙酰氯、對甲氧基苯乙酰氯、間甲氧基苯乙酰氯、對氯苯乙酰氯、對氟苯乙酰氯、噻吩苯乙酰氯。

反應物摩爾比:化合物I‐C:芳環乙酰氯：三乙胺＝1：1：1。