[發(fā)明專利]具有抑制RXRα轉(zhuǎn)錄活性的香豆素酯化衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710307609.7
• 申請(qǐng)日: 2017-05-04
• 公開（公告）號(hào): CN107089963B
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓大雄;王碧燕;陳國(guó)旦;王海燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/16
• 分類號(hào): C07D311/16;C07D405/12;C07D407/12;A61P35/00
• 代理公司: 廈門市首創(chuàng)君合專利事務(wù)所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭;秦彥蘇

本發(fā)明公開了具有抑制RXRα轉(zhuǎn)錄活性的香豆素酯化衍生物及其制備方法和應(yīng)用，所述香豆素酯化衍生物為以下通式所示的4?氯甲基?7?羥基香豆素酯化衍生物。本發(fā)明同時(shí)公開了該類4?氯甲基?7?羥基香豆素酯化衍生物的制備方法，使用無水氯化鉍作催化劑在無溶劑條件下制備4?氯甲基?7?羥基香豆素，另通過將不同側(cè)鏈酸制備成相應(yīng)的酰氯，再與該4?氯甲基?7?羥基香豆素反應(yīng)制備得到相應(yīng)化合物。本發(fā)明的4?氯甲基?7?羥基香豆素酯化衍生物具有一定的抑制RXRα轉(zhuǎn)錄活性的作用，為開發(fā)以RXRα為靶點(diǎn)的藥物提供了思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及了具有抑制RXRα轉(zhuǎn)錄活性的香豆素酯化衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

視黃醇X受體(Retinoid X Receptor，RXR)屬于非類固醇激素受體超家族，是核受體家族中一個(gè)具有多種生物學(xué)功能的獨(dú)特成員，介導(dǎo)著許多激素、維生素A和其它藥物的生物學(xué)功能。RXR參與了機(jī)體從胚胎發(fā)育到器官形成，以及成體各種新陳代謝的生理調(diào)控等過程。近年來還發(fā)現(xiàn)，RXR在不同配體調(diào)控下可以進(jìn)行核漿穿梭，執(zhí)行不同的生物學(xué)功能，如細(xì)胞凋亡，增殖和分化等。根據(jù)利用的啟動(dòng)子和剪切方式的不同，RXR包括三種亞型。三個(gè)亞型的表達(dá)部位有很大不同。其中RXRα在肝、腎、脾、胎盤、表皮和各種內(nèi)臟組織中表達(dá)豐富。由于RXR參與許多核受體以及生長(zhǎng)和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中關(guān)鍵信號(hào)分子的功能調(diào)控，該基因被認(rèn)為是核受體超家族中最有開發(fā)前景的重要成員。RXRα作為腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，改變它的表達(dá)和功能會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。香豆素類化合物具有廣泛的生物活性，而該類化合物作為核受體抑制劑的研究報(bào)道尚不多見。目前也尚未有具有RXRα轉(zhuǎn)錄活性的香豆素酯化衍生物的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供了具有抑制RXRα轉(zhuǎn)錄活性的香豆素酯化衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之一是：

一類具有抑制RXRα轉(zhuǎn)錄活性的香豆素酯化衍生物，所述香豆素酯化衍生物為以下通式(Ⅰ)所示的4-氯甲基-7-羥基香豆素酯化衍生物：

其中，R為山梨?；氧；鶡燉；奖；窖跻阴；秽柞；虮揭阴；?/p>

即上述4-氯甲基-7-羥基香豆素酯化衍生物為以下結(jié)構(gòu)式所示的化合物K1、K2、K3、K4、K5、K6、K7：

表1化合物K1、K2、K3、K4、K5、K6、K7的R基及物理性質(zhì)

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之二是：

上述具有抑制RXRα轉(zhuǎn)錄活性的香豆素酯化衍生物的制備方法，包括：

1)將間苯二酚和4-氯乙酰乙酸乙酯按照摩爾比1:1.1～1.3的比例混合，加入無水氯化鉍作為催化劑，其中無水氯化鉍的量為間苯二酚的4.5～5.5％；在無溶劑條件下60～70℃攪拌反應(yīng)4～6h，反應(yīng)結(jié)束后，按照4-氯乙酰乙酸乙酯與45～55％乙醇水溶液的體積比為1:1.8～4的比例加入45～55％乙醇水溶液，繼續(xù)在60～70℃攪拌8～12min進(jìn)行重結(jié)晶，冷卻至室溫，固液分離，固體部分水洗至中性，干燥，得到如式(Ⅱ)所示的4-氯甲基-7-羥基香豆素；