[發明專利]具有抑制RXRα轉錄活性的香豆素酯化衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710307609.7
• 申請日: 2017-05-04
• 公開（公告）號: CN107089963B
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 韓大雄;王碧燕;陳國旦;王海燕
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;C07D405/12;C07D407/12;A61P35/00
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭;秦彥蘇

1.具有抑制RXRα轉錄活性的香豆素酯化衍生物，其特征在于：所述香豆素酯化衍生物為以下結構式所示的4-氯甲基-7-羥基香豆素酯化衍生物K1、K2、K3、K4、K5、K6、K7：

2.一種權利要求1所述的具有抑制RXRα轉錄活性的香豆素酯化衍生物的制備方法，其特征在于：包括：

1)將間苯二酚和4-氯乙酰乙酸乙酯按照摩爾比1:1.1～1.3的比例混合，加入無水氯化鉍作為催化劑，其中無水氯化鉍的量為間苯二酚的4.5～5.5％；在無溶劑條件下60～70℃攪拌反應4～6h，反應結束后，按照4-氯乙酰乙酸乙酯與45～55％乙醇水溶液的體積比為1:1.8～4的比例加入45～55％乙醇水溶液，繼續在60～70℃攪拌8～12min，冷卻至室溫，固液分離，固體部分水洗至中性，干燥，得到4-氯甲基-7-羥基香豆素；

2)在-2～5℃下，以滴入了1～2滴DMF的無水二氯甲烷為溶劑，將有機酸溶于該溶劑中，加入酰化試劑，其中有機酸與酰化試劑的摩爾比為1:1.5～2.5，在-2～5℃下放置25～35min后逐漸恢復至室溫，室溫下攪拌反應2～4h，反應結束后除去未反應的酰化試劑；產物用無水二氯甲烷溶解后加入至含有步驟1)得到的4-氯甲基-7-羥基香豆素與縛酸劑的二氯甲烷混合液中，其中4-氯甲基-7-羥基香豆素與縛酸劑的摩爾比為1:1.1～1.3；室溫反應2～4h；反應結束后，調節反應液pH值至中性，二氯甲烷萃取，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，然后干燥，過濾，濃縮，得到粗產品；粗產品在硅膠色譜柱上提純，以體積比1～7:1的石油醚-乙酸乙酯混合液為洗脫劑，得到最終產物；所述有機酸為山梨酸、己酸、煙酸、苯丙酸、苯氧乙酸、呋喃甲酸、苯乙酸時分別得到K1、K2、K3、K4、K5、K6、K7。

3.一種權利要求2所述的具有抑制RXRα轉錄活性的香豆素酯化衍生物的制備方法，其特征在于：所述縛酸劑為三乙胺。

4.一種權利要求2所述的具有抑制RXRα轉錄活性的香豆素酯化衍生物的制備方法，其特征在于：所述酰化試劑為草酰氯或二氯亞砜。

5.一種權利要求1所述的具有抑制RXRα轉錄活性的香豆素酯化衍生物在制備抑制RXRα轉錄活性的藥物和/或抑制劑上的用途。

6.一種權利要求1所述的具有抑制RXRα轉錄活性的香豆素酯化衍生物在制備抗腫瘤藥物上的用途。

7.根據權利要求6所述的用途，其特征在于：所述抗腫瘤是通過抑制RXRα轉錄活性來實現。