[發(fā)明專利]重組的長效人生長激素融合蛋白及其制備和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710305492.9
• 申請日: 2017-05-03
• 公開（公告）號: CN108794634A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許必雄;郭頎然
• 申請（專利權(quán)）人: 上海興迪金生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12P21/02;A61K38/27;A61P5/06
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

本發(fā)明提供了重組的長效人生長激素融合蛋白及其制備和用途。具體地，本發(fā)明提供一種融合蛋白，所述的融合蛋白具有式I所示的結(jié)構(gòu)：式中，X為生長激素元件；Y1和Y2各自獨立為Fc元件；L為無或連接肽；“?”為共價鍵(如肽鍵)；“…”表示n個位于Y1和Y2之間的鏈間二硫鍵，其中n為1、2、3、4、5或6，

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更具體地，涉及重組的長效人生長激素融合蛋白及其制備和用途。

背景技術(shù)

生長激素(HGH)是一種肽類激素，它是由垂體中的生長激素細(xì)胞合成、存儲和分泌。生長激素分子是由191個氨基酸殘基構(gòu)成，相對分子質(zhì)量22124道爾頓。生長激素與其生長激素受體(hGHR)在靶細(xì)胞表面結(jié)合，激活生物反應(yīng)。

生長激素可以促進(jìn)動物和人的發(fā)育以及細(xì)胞的增殖。生長激素的一個主要生理作用是對人體各種組織尤其是蛋白質(zhì)有促進(jìn)合成作用，能刺激骨關(guān)節(jié)軟骨和骨骺軟骨生長，因而能增高。人體一旦缺乏生長激素就導(dǎo)致生長停滯。

目前臨床上，生長激素被用于治療兒童生長遲緩和成人的生長激素不足。此外，近年來生長激素在美容和抗衰老方面也有了應(yīng)用，經(jīng)實驗證實生長激素確實能夠使體內(nèi)脂肪重新分泌，會讓皮下彈性組織中的粘多糖增加，使皮膚變得堅實有彈性。

在臨床應(yīng)用時，由于生長激素在人體內(nèi)半衰期很短，半衰期大約2小時，所以治療用藥需要皮下注射每天一針，而且給藥周期長(例如可高達(dá)約6個月以上)。頻繁的注射生長激素會給患者帶來不便，用藥成本也比較昂貴。為了解決這一問題，開發(fā)長效化的重組人生長激素是十分必要的。

目前國內(nèi)外重組人生長激素已有多個產(chǎn)品上市，例如健豪寧、Nutropin、NORDITROPIN、賽增、安蘇萌等。然而，這些用藥均為短效產(chǎn)品，病人需要每天注射。

為了開發(fā)長效GH，已經(jīng)嘗試開發(fā)不同結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾或經(jīng)改造的GH，例如PEG化的GH或GH融合蛋白。然而，這些經(jīng)修飾或經(jīng)改造的GH的性能仍難以令人滿意，存在一些明顯的缺點：例如長效性較低(難以達(dá)到1周用藥一次或更高的長效性)、或活性較低。例如，以PEG(聚乙二醇)化生長激素為例，生長激素通過聚乙二醇修飾后雖然能夠明顯提高藥物半衰期使其長效化，但生長激素在PEG化生產(chǎn)過程中往往會造成活性損失，使得生長激素比活降低。此外，PEG化生長激素還會降低激素對受體的親和力。

綜上所述，為了方便在臨床上長期使用和提高療效，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新型的長效且高活性的生長激素產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一種新型的、長效且高活性的生長激素產(chǎn)品及其制法和用途。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種融合蛋白，所述的融合蛋白具有式I所示的結(jié)構(gòu)：

式中，

X為生長激素元件；

Y1和Y2各自獨立為Fc元件；

L為無或連接肽；

“-”為共價鍵(如肽鍵)；

“…”表示n個位于Y1和Y2之間的鏈間二硫鍵，其中n為1、2、3、4、5或6。

在另一優(yōu)選例中，所述的L為長度為m個氨基酸的連接肽，其中m為1-80的正整數(shù)。

在另一優(yōu)選例中，m為2-50，較佳地m為3-30(如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)。