[發明專利]一種新型包載雷公藤甲素和羥基喜樹堿的多臂聚乙二醇納米藥物的制備方法

在審

• 申請號: 201710300322.1
• 申請日: 2017-04-29
• 公開（公告）號: CN107137720A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 雷建都;劉彥雪;徐文楊;羅敏;鄭督
• 申請（專利權）人: 北京林業大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K31/585;B82Y5/00;A61P35/00;A61K31/4745
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種新型包載雷公藤甲素和羥基喜樹堿的多臂聚乙二醇納米藥物的制備方法，其特征在于：

所述的多臂聚乙二醇負載抗癌藥物雷公藤甲素過程是由多臂聚乙二醇的多個羧基末端基激活與雷公藤甲素的羥基催化偶聯形成前體藥物，并與另一種抗癌藥物羥基喜樹堿同時溶于有機溶劑，緩慢滴入水相中，自組裝得到多臂聚乙二醇-雷公藤甲素（羥基喜樹堿）納米藥物，具體步驟如下：

（1）將多臂聚乙二醇分散于吡啶中，濃度為0.01-5 毫克/毫升，磁力攪拌10-30分鐘，使其溶解；

（2）向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC），激活羧基30分鐘，再加入催化劑4-二甲氨基吡啶（DMAP）；

（3）取適量雷公藤甲素溶于吡啶，并轉移到多臂聚乙二醇溶液中，35℃反應過夜，并連續通入氮氣，去除酯化反應生成的水；

（4）向反應后的混合液中1:3（體積比）的比例加入無水乙醚，出現絮狀沉淀，4000轉離心30分鐘，收集沉淀，繼續用乙醚洗滌沉淀兩次，離心收集固體沉淀；

（5）將上述所得固體沉淀溶于去離子水，用磷酸鹽緩沖溶液透析12小時，并輕微攪拌透析外液，加快透析速度，每隔4小時更換透析外液；

（6）將上述透析物零下80℃冷凍過夜，并冷凍干燥48小時，得到偶聯物白色粉末；

（7）取上述粉末適量與羥基喜樹堿共同溶于二甲基亞砜，攪拌均勻，然后緩慢滴入劇烈攪拌的去離子水中，自組裝得到納米粒子，將溶液8000轉離心30分鐘，收集沉淀物，重新分散在去離子水中，透析6小時，透析物零下80℃冷凍過夜，并冷凍干燥48小時，得到白色粉末，即為多臂聚乙二醇-雷公藤甲素（羥基喜樹堿）納米藥物。

2.根據權利要求1所述的一種新型包載雷公藤甲素和羥基喜樹堿的多臂聚乙二醇納米藥物的制備方法，其特征在于：

所述多臂聚乙二醇可為單臂，四臂或八臂聚乙二醇，可以含不同的官能團，與不同拒水藥物發生反應，且分子量2000~80000之間。

3.根據權利要求1所述的一種新型包載雷公藤甲素和羥基喜樹堿的多臂聚乙二醇納米藥物的制備方法，其特征在于：

所述的不溶水藥物雷公藤甲素依然適用于含反應功能基團的其它拒水藥物，如熊果酸。

4.根據權利要求1所述的一種新型包載雷公藤甲素和羥基喜樹堿的多臂聚乙二醇納米藥物的制備方法，其特征在于：

所述的包裹藥物羥基喜樹堿可以由其它疏水性強的藥物替代，或者納米級金屬，納米級金屬氧化物。

5.根據權利要求1所述的一種新型包載雷公藤甲素和羥基喜樹堿的多臂聚乙二醇納米藥物的制備方法，其特征在于：

所述的吡啶用四氫呋喃、二甲基亞砜、二氯甲烷替代，其偶聯方法仍然適用。

6.根據權利要求1所述的一種新型包載雷公藤甲素和羥基喜樹堿的多臂聚乙二醇納米藥物的制備方法，其特征在于：

所述的納米粒子粒徑均一，且小于100nm。