[發明專利]人類基因突變的HGVS名稱生成及分析系統的實現方法

有效

• 申請號: 201710298386.2
• 申請日: 2017-05-01
• 公開（公告）號: CN107122624B
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 楊永臣
• 申請（專利權）人: 楊永臣
• 主分類號: G16B20/00
• 分類號: G16B20/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

本發明公開了一種基因突變的HGVS名稱自動生成模塊的算法。其要素有三，一是先以“gene(R/M)S z/c”格式描述變異位點，其含義為：基因名稱，（變異位點參考序列/變異位點突變序列）變異位點之后一段序列，變異位點是純合型還是雜合型，三部分以空格隔離，以此描述測序所發現的變異；二是將該格式輸入突變分析系統，通過HGVS計算程序調用基因信息數據庫、基因遺傳方式數據庫、HGMD數據庫等進行計算；三是獲得基因變異的HGVS名稱和基于HGVS名稱的相關信息。經測試，基于本算法的人類基因突變分析系統可對6000多個人類基因的突變進行分析，滿足一般的遺傳病、癌癥等的基因突變分析的需要。

技術領域

本發明屬于生物信息領域，涉及基因測序后對測序數據的分析，是一種計算基因突變的HGVS名稱的技術。

背景技術

基因變異是在1949年被人類首次發現的。根據變異是否致病，區分了突變(mutation)和多態性位點(polymorphism)。突變一般是指特定DNA序列與參考序列相比發生的致病性的改變。多態性位點即SNP，指非致病的序列改變，一般將人群中發生頻率大于1%的序列改變界定為SNP。隨著基因變異的累積，人們逐漸認識到確認變異的致病性并不是一件容易的事。Condit、Marshall 和Cotton [1-3]等研究單詞“mutation”和“polymorphism”的起源、演化和含義。由于“mutation”和“polymorphism”并沒有嚴格而清晰的界限，或者其致病性未能立刻獲得確認，且在人群中發生的頻率不易精確獲取，人類基因組變異協會建議使用更加中性的詞來表示序列的改變，如序列變異(sequence variantor variation )、改變(alteration )和等位基因變異(allelic variant)等。鑒于此，在下文中，使用突變或基因變異，具有相同的含義，都不代表致病與否或致病性的程度。

二十世紀60年代由Victor McKusick等人收集人類基因變異數據[4]，并創立在線人類孟德爾遺傳(Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM)。以后出現了人類基因突變數據庫(Human Gene Mutation Database, HGMD)；特定基因的變異數據庫，包括PAHdb(PAH基因數據庫)、PDGene(帕金森疾病相關基因)和DGV (結構變異數據庫)等。在初始階段，這些數據庫缺乏對基因變異命名的統一格式，造成了提交和使用的混亂[5]。1994年Richard Cotton召集遺傳學家成立了人類基因組變異協會(Human Geome VariationSociety, HGVS)，提出關于基因變異命名方面的建議，逐漸成為遺傳學領域的國際準則。

根據HGVS的規則，變異的定位與參考序列相關。不同類型的參考序列有不同的標記，“c.”用于冠名編碼DNA序列，“g.”用于冠名基因組序列，p.用于冠名蛋白質序列，“m.”用于冠名線粒體序列，“r.”則用于冠名RNA序列。人類基因組變異協會推薦使用編碼DNA序列作為標準參考序列，以編碼序列的起始密碼子ATG的A作為第一個堿基，依次排列。位于編碼區上游的5’端序列以-1、-2、-3等表示，位于編碼區下游的3’端序列以*1、*2、*3等表示。內含子從每個內含子序列的中間劃分，前半部分以前面外顯子最后一個減基位置和“+”表示，如c.79+lGT；后半部分以后面外顯子的第一個堿基位置和“-”表示，如c.80-2AC。表示替換，數字表示堿基改變的范圍，“del”、 “dup”、 “ins”和“inv”分別表示缺失、重復、插入、倒位。更詳細的描述見http:// www.hgvs.org/mutnomen/。

HGVS的命名規則也是2015年美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)和美國分子病理學會(AMP)所發布的基因變異解讀標準和指南中所推薦的命名規則[6]。該指南并指定了檢測基因變異命名是否符合HGVS規則的在線工具(https://mutalyzer.nl)。