[發明專利]一種四氫吡啶并吲哚類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710295403.7
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN108794468A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 周立山;戚聿新;鞠立柱;王濤
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及一種四氫吡啶并吲哚類化合物的制備方法。該方法利用4?氟?2?硝基甲苯與N?(2?氰基)乙基?1?萘甲酰胺在堿催化劑作用下，縮合生成中間體N?[4?(4?氟?2?硝基苯基)?3?亞胺基丁基]?1?萘甲酰胺，產物混合液直接經催化加氫環合得到N?(1?萘甲酰基)?2?(2?氨基)乙基?6?氟吲哚，后者再與甲醛環合，然后與氯乙酸在堿存在下縮合得到Setipiprant。本發明所用原料價廉易得，工藝流程短，操作簡便，綠色環保，同時反應選擇性好，產品收率和純度高。

技術領域

本發明涉及一種四氫吡啶并吲哚類化合物的制備方法，尤其涉及Setipiprant的制備方法，屬于醫藥化學技術領域。

背景技術

局部的前列腺素D2(即PGD2)濃度提高可以抑制毛囊頭發生長，造成脫發現象的發生；約有20％的中國成年男性脫發，并且還在呈遞增趨勢，歐洲成年男性脫發比例更是高于這一數值，達到了30％，但是現在市場上沒有有效、安全的藥物能夠解決這個問題。

Setipiprant是一種四氫吡啶并吲哚類化合物，具有優秀的選擇性抑制PGD2受體的作用，對于治療成年男性脫發有顯著療效。Setipiprant,化學名稱為2-【2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氫吡啶并[4,3-B]吲哚-5基】乙酸，是由美國Kythera生物公司開發的具有治療成年男性脫發功能的化合物，結構式如下：

世界專利WO2005095397和WO2014207240使用4-哌啶酮鹽酸鹽和對氟苯肼鹽酸鹽，采用fisher吲哚合成法，先合成四氫吡啶并吲哚，隨后在保護基團的作用下，先后與氯乙酸酯和1-萘酰氯反應合成Setipiprant，合成路線如下：

R為甲基或者乙基。

以上方法是使用對氟苯肼鹽酸鹽和4-哌啶酮鹽酸鹽作為起始原料，原料制備工藝繁瑣，價格高，不利于產品成本降低；另外反應步驟長，操作繁瑣，反應時間長，以四氫吡啶并吲哚計收率只有43％，并且產品為黃色，純度低；同時多個步驟需要使用保護基團，原子利用率低，產生大量的有機、無機廢水，不利于環保，制約了工業化生產。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種四氫吡啶并吲哚類化合物的制備方法，即一種2-[2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氫吡啶并[4,3-B]吲哚-5基]乙酸(Setipiprant)的制備方法，該方法原料易得、流程簡便、安全環保，且產品收率高、純度高。

術語說明：

Setipiprant，是一種四氫吡啶并吲哚類化合物，化學名稱為2-【2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氫吡啶并[4,3-B]吲哚-5基】乙酸(I)，具有式I的結構；為了描述簡潔，本說明書中稱之為式I化合物，與Setipiprant(I)含義相同。

本發明技術方案如下：

一種式I化合物的制備方法，

以4-氟-2-硝基甲苯為初始原料，包括步驟：

(1)4-氟-2-硝基甲苯于溶劑中，在堿催化劑存在下，與N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)反應生成N-[4-(4-氟-2-硝基苯基)-3-亞胺基丁基]-1-萘甲酰胺(Ⅲ)，加入加氫催化劑進行氫化環合反應，制得N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV)；

(2)提供甲醛和硫酸，在硫酸催化下使N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV)與甲醛環合，得到2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氫吡啶并[4,3,b]吲哚(Ⅴ)；