[發明專利]一種四氫吡啶并吲哚類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710295403.7
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN108794468A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 周立山;戚聿新;鞠立柱;王濤
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.一種式I化合物的制備方法，

以4-氟-2-硝基甲苯為初始原料，包括步驟：

(1)4-氟-2-硝基甲苯于溶劑中，在堿催化劑存在下，與N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)反應生成N-[4-(4-氟-2-硝基苯基)-3-亞胺基丁基]-1-萘甲酰胺(Ⅲ)，加入加氫催化劑進行氫化環合反應，制得N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV)；

(2)提供甲醛和硫酸，在硫酸催化下使N-(1-萘甲酰基)-2-(2-氨基)乙基-6-氟吲哚(IV)與甲醛環合，得到2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氫吡啶并[4,3,b]吲哚(Ⅴ)；

(3)提供氯乙酸和無機堿，在無機堿作用下，使2-(1-萘甲酰基)-8-氟-1.2.3.4-四氫吡啶并[4,3,b]吲哚(Ⅴ)與氯乙酸進行縮合反應，得式I化合物。

2.如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述4-氟-2-硝基甲苯與N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)的反應溫度為50～100℃，攪拌反應2～10小時；優選所述反應溫度為70～95℃，攪拌反應3-5小時；優選的，所述4-氟-2-硝基甲苯與N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺(Ⅱ)的摩爾比為(1-1.5):1。

3.如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述氫化環合反應溫度為20～100℃；優選50～80℃，反應3～7小時；優選的，步驟(1)中，所述氫化環合反應，通入氫氣，氫氣壓力為0.1-0.8MPa。

4.如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基環戊基醚、二甲亞砜；優選的，所述溶劑和N-(2-氰基)乙基-1-萘甲酰胺的重量比為(5～15):1；優選的，步驟(1)中所述堿催化劑為氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉；所述堿催化劑用量與初始原料4-氟-2-硝基甲苯的摩爾比為1-1.5:1。

5.如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述加氫催化劑為鈀炭或蘭尼鎳；優選所述加氫催化劑的用量為初始原料4-氟-2-硝基甲苯重量的0.5％～5％；步驟(1)中還包括所述氫化環合反應結束，過濾催化劑，回收溶劑，然后用甲基叔丁基醚對產品進行重結晶。

6.如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述環合反應溫度為60～100℃，反應時間2～7小時；優選所述環合反應溫度為70～95℃，反應時間3～5小時。

7.如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，還包括所述環合反應結束，用異丙醇對產品進行重結晶。

8.如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述提供氯乙酸的原料是質量分數25-35％的氯乙酸水溶液；提供無機堿的原料為質量分數25-35％的氫氧化鈉溶液。

9.如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述縮合反應溫度為60～100℃，反應時間2～7小時；優選的，先升溫至60-70℃滴加氯乙酸水溶液，滴加完成后，在75-95℃溫度下攪拌反應時間2～5小時。

10.如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，縮合反應完成后，使反應液冷卻至20～30℃，用酸調節pH約2～5，析出產品，過濾后再進行產品重結晶脫色。