[發(fā)明專利]一種TAF核苷衍生物的制備方法及其中間體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710293461.6
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN107021984B
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳文強;湯漾;徐志剛;吳曉峰;應(yīng)律;李國棟
• 申請（專利權(quán)）人: 福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發(fā)明公開了一種TAF核苷衍生物的制備方法及其中間體，所述方法包括，在化合物II的溶劑中，在堿存在的情況下，攪拌到反應(yīng)完全，得到所需的化合物I，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的制備方法原料廉價易得、反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、收率高、對環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)，為富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關(guān)鍵中間體的制備提供了一條新的途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的重要中間體的制備方法及其中間體。

背景技術(shù)

富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)，縮寫TAF，化學(xué)名為9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽，是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。

該化合物是由美國Gilead Sciences公司研發(fā)，2015年在美國上市，用于治療成人HIV感染。該藥物也被用于治療乙肝，目前處于III期臨床。本品口服后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樘嬷Z福韋，在細胞激酶的作用下被磷酸化為替諾福韋二磷酸鹽，通過競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合抑制病毒聚合酶和插入到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止，從而抑制HIV和HBV活性。

(R)-9-(2-苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(I)是合成富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的重要中間體，結(jié)構(gòu)如下所示：

化合物I作為替諾福韋艾拉酚胺合成的關(guān)鍵中間體，其主要合成方法有兩種，具體反應(yīng)如下所示：

一種是以(R)-替諾福韋(IV)為原料，和苯酚在NMP溶劑中加熱條件下加入DCC和三乙胺反應(yīng)得到所需的I,

(NUCLEOSIDES,NUCLEOTIDES&NUCLEIC ACIDS 2001,20,621；US2014/288025 A1；US2015/315221 A1；WO2014/68265 A1；US2016/115186 A1；WO2015/40640 A2)。這種方法的問題是反應(yīng)所用的偶聯(lián)試劑DCC生成大量的副產(chǎn)品，難以除去，產(chǎn)品很難提純。即便是最終提純，生成的大量固體廢料也使得該工藝很難用于工業(yè)化生產(chǎn)。

另一種方法是將IV與亞磷酸三苯酯以乙腈或者NMP作溶劑，在DMAP、三乙胺作用下加熱反應(yīng)得到I,

(US 2013/0090473 A1；WO 2013/052094 A2；WO2015/107451 A2)。這種方法的主要問題是當量使用含膦原料亞磷酸三苯酯，最后生成大量含磷廢水，導(dǎo)致該方法難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

在一種方法是將化合物IIIa與堿性試劑進行水解反應(yīng)得到單苯酯Ia(WO2015161785A1),

這種方法的主要問題是底物需要額外步驟加保護基團Boc，在后續(xù)工藝中再去除，生產(chǎn)步驟較長；單苯酯制備步驟采用氨水作為堿加熱，需要壓力設(shè)備，難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服了現(xiàn)有技術(shù)中(R)-9-(2-苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(I)的合成方法反應(yīng)條件苛刻、收率不高、對環(huán)境污染較大的缺陷，而提供了一種新的制備方法，該方法反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、收率高、對環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

為此，本發(fā)明提供一種化合物I的制備方法，所述方法包括以下步驟：向含有化合物II的溶液中，加入堿，攪拌到反應(yīng)完全，得到所需的化合物I，

其中，R為甲基、乙基、正丙基、異丙基或者正丁基。