[發明專利]一種高純度P1，P4?二（尿苷?5’?四磷酸）鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201710293418.X
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN107056859A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 譚珍友
• 申請（專利權）人: 廣東眾生藥業股份有限公司;廣東先強藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司11237
• 代理人: 滕勝利

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法。

背景技術

地夸磷索鈉滴眼液是全球獲準上市的首個P2Y2受體激動劑滴眼液，其作用于結膜上皮及杯狀細胞膜上的P2Y2受體，通過上調細胞內的鈣離子濃度，促進水分及黏蛋白的分泌，從而改善干眼病癥狀，使淚膜更接近正常狀態。另外，本品作為具有誘導排痰作用的去痰劑或肺炎治療藥而期待開發的化合物。本品由參天制藥株式會社獲得Inspire制藥公司(默克子公司)授權后開發，于2010年12月在日本上市。地夸磷索滴眼液2015年的銷售額約為0.8億美元。

地夸磷索鈉化學名(DiquafosolTetrasodium)，化學名為P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸四鈉鹽，由參天制藥公司和Inspire制藥公司聯合開發，2010年在日本上市，商品名為Diquas。

CN1265114公開了式I的四鈉鹽(X＝Na)化合物及其多種制備方法，和本專利相似的方法如下：

該路線采用UTP在縮合劑碳二酰亞胺類化合物(實施例采用二環己基碳二亞胺)成環狀三磷酸，再和UMP在三丁胺下反應得到式I化合物。

CN101495497對上述方法進行改進，UTP在縮合試劑下采用鎂、錳和鐵金屬鹽作為催化試劑得到環狀三磷酸，再和UMP反應得到式I化合物。

CN105026414采用UMP、UTP的活化咪唑基作為原料，采用專利CN1265114的合成方法，避免使用毒性試劑三丁胺得到式I化合物。

以上專利公開了在制備式I化合物中提高反應效率和產品收率的內容，但是對于提高產物純度方面沒有提及，難以制備復核要用要求的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽。

CN1321163提供了一種式I化合物的純化方法，依次采用陰離子交換色譜和活性炭色譜純化得到式I，純度為至少95％，其中雜質UDP、UTP約為1％，該純度在藥學上也是不可接受的。

以上專利文獻在制備式I化合物的反應液加水淬滅后均需要濃縮后才能進行后續操作，眾所周知反應所用溶劑N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等都屬于高沸點溶劑，沸點均高于150℃，濃縮以上溶劑都需要高真空和較高溫度，不可避免的導致了產物發生降解，難以制備出符合藥用要求的產品。

發明內容

為了能夠獲得符合藥用要求的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽，本發明人對其合成工藝進行了大量研究，發現該產品難除的雜質有UDP、UTP、UP5U、UP6U。其中UTP的殘留是反應不充分和高溫濃縮水降解產生；UDP主要是殘留的UTP在高溫下降解產生；UP5U是原料UTP和原料雜質UDP反應產生；UP6U是2分子原料UTP自身反應所得。以上雜質通過溶劑結晶法或者陰離子樹脂純化法都很難降低到藥用要求。

表1：式I化合物已知雜質列表

另外，本行業技術人員悉知用離子交換法或者活性炭色譜法將會產生含有大量產物和鹽的水溶液，而這些水溶液須要在較高溫度和較長的時間下才能濃縮至干得到所要的產物，而高溫和長時間濃縮極易導致產物發生降解。另外，若是碳酸氫銨鹽更會分解為氨氣和二氧化碳，由于二氧化碳的溢出遠快于氨氣，導致濃縮液堿性逐漸增強，又不可避免的加速了產物的進一步降解。

UTP：尿苷三磷酸

UDP：尿苷二磷酸

UMP：尿苷酸

UMP-2Bu3NH：尿苷酸的三丁胺鹽

UTP-3Bu3NH：尿苷三磷酸的三丁胺鹽

UP2U：P1,P2-二(尿苷5’-)二磷酸二鈉鹽

UP3U：P1,P3-二(尿苷5’-)三磷酸三鈉鹽

UP5U：P1,P5二(尿苷5’-)五磷酸五鈉鹽

UP6U：P1,P6-二(尿苷5’-)六磷酸六鈉鹽