[發(fā)明專利]一種高純度P1，P4?二（尿苷?5’?四磷酸）鹽的制備方法

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• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN107056859A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設計）人: 譚珍友
• 申請（專利權）人: 廣東眾生藥業(yè)股份有限公司;廣東先強藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司11237
• 代理人: 滕勝利

1.一種P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，其特征在于UTP的三丁胺鹽在極性非質子性溶劑中，經過碳二酰亞胺類縮合劑形成環(huán)狀三磷酸，與過量的UMP的三丁胺鹽在金屬鹽存在下反應得到P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)粗品，經過陰離子交換樹脂上樣后用鹽的水溶液梯度洗脫，洗脫液用水稀釋到一定濃度再次通過陰離子交換樹脂，用高濃度的鹽溶液洗脫出P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)游離基，成鹽制備P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的鹽。

2.根據權利要求1所述的一種P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，其特征在于所述P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽為下述式I所示化合物。

式中鹽選自鈉、鉀的一種。

3.根據權利要求1或2所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，其特征在于所述過量的UMP與UTP的摩爾比為1.1～5.0:1，更優(yōu)選為2.0～5.0:1。

4.根據權利要求1或2所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，其特征在于所述高濃度洗脫的鹽溶液的濃度為0.5～2.0mol/L，更優(yōu)選為1.5～2.0mol/L。

5.根據權利要求1所述的金屬鹽選自鍶、鋇、鋅、鑭、銠、鈰、銅、鋁、鎂、錳、鐵的鹽的一種或多種，優(yōu)選鍶鹽、鑭鹽；其用量為UTP物質的量的0.1～5當量，優(yōu)選2當量。

6.根據權利要求1或2所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，其特征在于所述的極性非質子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、二甲亞砜的一種或多種。

7.根據權利要求1或2所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，其特征在于所述的洗脫的鹽選自氯化鈉、碳酸氫銨、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化銨的一種或多種，更優(yōu)選為氯化鈉、碳酸氫銨。

8.根據權利要求1或2所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，其特征在于所述洗脫的鹽的水溶液用水稀釋后的濃度為0.001～0.3mol/L，更優(yōu)選為0.01～0.15mol/L。

9.根據權利要求1或2所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，其特征在于所述式I成鹽的方法選自溶劑成鹽法或離子交換成鹽法，更優(yōu)選離子交換成鹽法。

10.根據權利要求1或2所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

A)UMP在水中溶解，通過陽離子交換樹脂(氫型)離子交換后和三丁胺室溫反應得到式UMP-2Bu₃NH，減壓濃縮，用親水性有機溶劑共沸帶水，加入極性非質子溶劑保存；

B)UTP在水中溶解，通過陽離子交換樹脂(氫型)交換后和三丁胺室溫反應得到式UTP-3Bu₃NH，減壓濃縮，用親水性有機溶劑共沸帶水，加入極性非質子溶劑保存；

C)UTP-3Bu₃NH的極性非質子溶劑的溶液加入碳二酰亞胺類縮合劑溫和的溫度下反應0.1～5h得到UTP-環(huán)狀三磷酸二三丁胺鹽，加入過量的UMP-2Bu₃NH的親水性有機溶劑溶液和金屬鹽，在溫和的溫度下反應1～5h，得到難除雜質很小的式I的反應液；

D)反應液加水淬滅后，一定溫度下濃縮式I的反應液，加入水攪拌析晶，過濾除去碳二酰亞胺反應后產生的脲，濾液經過陽離子樹脂(氫型)離子交換后得到式I游離基水溶液，加入三乙胺調節(jié)PH為中性；

E)式I的三乙胺鹽經過陰離子交換樹脂(氯型)上樣，鹽的水溶液梯度洗脫(濃度0～0.35mol/L)，收集UP5U和UP6U單雜小于0.1％的洗脫液；

F)合并洗脫液，加水稀釋使得鹽的水溶液到一定濃度，再次通過陰離子交換樹脂(氯型)上樣，采用高濃度的鹽的水溶液一次洗脫出產物，得到式I高濃度的水溶液；

G)洗脫液一定溫度下減壓濃縮得到高純度式I游離基；

H)濃縮物水溶液通過陽離子交換樹脂(鈉型)離子交換，濃縮干得到式I鈉鹽精品，采用醇和水的混合溶劑精制得到高純度式I鈉鹽。