[發明專利]一種TAF核苷衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201710292902.0
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN107098936B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 吳文強;徐志剛;沙雪輝;鄒洋;應律;李國棟
• 申請（專利權）人: 福建廣生堂藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明公開了一種TAF核苷衍生物的制備方法，所述方法包括，化合物II在溶劑中加入堿和催化劑，攪拌到反應完全，得到化合物I，與現有技術相比，本發明的制備方法原料廉價易得、反應條件溫和、副反應少、收率高、對環境污染小，適于工業化生產，為富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關鍵中間體的制備提供了一條新的途徑。

技術領域

本發明涉及富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的重要中間體的制備方法及其中間體。

背景技術

富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)，化學名為9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽，是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。

該化合物是由美國Gilead Sciences公司研發，2015年在美國上市，用于治療成人HIV感染。該藥物也被用于治療乙肝，目前處于III期臨床。本品口服后迅速轉變為替諾福韋，在細胞激酶的作用下被磷酸化為替諾福韋二磷酸鹽，通過競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合抑制病毒聚合酶和插入到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止，從而抑制HIV和HBV活性。

(R)-9-(2-苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(I)是合成富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的重要中間體，結構如下所示：

化合物I作為替諾福韋艾拉酚胺合成的關鍵中間體，其主要合成方法有兩種，具體反應如下所示：

一種是以(R)-替諾福韋(II)為原料，和苯酚在NMP溶劑中加熱條件下加入DCC和三乙胺反應得到所需的I:

(NUCLEOSIDES,NUCLEOTIDESNUCLEIC ACIDS 2001,20,621；US2014/288025 A1；US2015/315221 A1；WO2014/68265 A1；US2016/115186 A1；WO2015/40640 A2)。這種方法的問題是反應所用的偶聯試劑DCC生成大量的副產品，難以除去，產品很難提純。即便是最終提純，生成的大量固體廢料也使得該工藝很難用于工業化生產。

另一種方法是將II與亞磷酸三苯酯以乙腈或者NMP作溶劑，在DMAP、三乙胺作用下加熱反應得到I,

(US 2013/0090473 A1；WO 2013/052094 A2；WO2015/107451 A2)。這種方法的主要問題是當量使用含膦原料亞磷酸三苯酯，最后生成大量含磷廢水，導致該方法難以應用于工業化生產。

另一種方法是將化合物IIa與堿性試劑進行水解反應得到單苯酯Ia(WO2015161785 A1),

這種方法的主要問題是底物需要額外步驟加保護基團Boc，在后續工藝中再去除，生產步驟較長；單苯酯制備步驟采用氨水作為堿加熱，需要壓力設備，難以應用于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服了現有技術中9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤的合成方法反應收率不高、對環境污染較大的缺陷，而提供了一種新的制備方法，該方法反應條件溫和、副反應少、收率高、對環境污染小，適于工業化生產。

為此，本發明提供一種化合物I的制備方法，所述方法包括以下步驟：向溶有化合物II的溶液中加入堿和催化劑，攪拌到反應完全，得到所需的化合物I，