[發明專利]一種P1，P4-二（尿苷-5’-四磷酸）鈉鹽的工業化制備方法

在審

• 申請號: 201710292667.7
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN108164577A
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 鄧軍
• 申請（專利權）人: 廣東眾生藥業股份有限公司;廣東先強藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00;C07H1/06;B01D61/02;B01D9/02
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237
• 代理人: 滕勝利

1.一種P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的工業化制備方法，其特征在于將UTP和三丁胺反應得到UTP的三丁胺鹽，在極性非質子性溶劑中，經過碳二酰亞胺類縮合劑形成環狀三磷酸，再和UMP與三丁胺反應制備的UMP的三丁胺鹽在金屬鹽存在下反應得到P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)粗品，反應液采用有機酸的鹽成鹽，并用醇溶劑析晶，游離后再經過陰離子交換樹脂上樣后用鹽的水溶液梯度洗脫，洗脫液采用膜過濾脫鹽脫水，成鈉鹽后得到P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鈉鹽的精品，經過醇水混合溶劑精制后得到符合藥用要求的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的鹽。

2.根據權利要求1所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的工業化制備方法，其特征在于其中P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的鹽為下述式I表示的化合物。

3.根據權利要求1所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的工業化制備方法，其特征在于包括如下步驟：

A)UMP在水中溶解，通過陽離子交換樹脂(氫型)離子交換后和三丁胺室溫反應得到UMP-2Bu₃NH，減壓濃縮，用親水性有機溶劑共沸帶水，加入極性非質子溶劑保存；

B)UTP在水中溶解，通過陽離子交換樹脂(氫型)交換后和三丁胺室溫反應得到UTP-3Bu₃NH，減壓濃縮，用親水性有機溶劑共沸帶水，加入極性非質子溶劑保存；

C)UTP-3Bu₃NH的溶液加入碳二酰亞胺類縮合劑溫和的溫度下反應0.1～5h得到UTP-環狀三磷酸二三丁胺鹽，加入過量的UMP-2Bu₃NH的親水性有機溶劑溶液和金屬鹽，在溫和的溫度下反應1～5h，得到難除雜質很小的式I的反應液；

D)反應液加水淬滅后，一定溫度下加入有機酸的鹽成鹽，加入醇的溶劑攪拌析晶，過濾干燥得到式I鹽的粗品，粗品加水溶解后經過陽離子樹脂(氫型)離子交換后得到式I游離基水溶液，加入三乙胺調節PH為中性備用；

E)式I的三乙胺鹽經過陰離子交換樹脂(氯型)上樣，鹽的水溶液梯度洗脫(濃度0～0.35mol/L)，收集UP5U和UP6U單雜小于0.1％的洗脫液；

F)洗脫液經過納膜過濾脫鹽脫水得到濃縮液；

G)濃縮物水溶液通過陽離子交換樹脂(鈉型)離子交換，濃縮干得到式I鈉鹽精品，采用醇和水的混合溶劑精制得到高純度式I鈉鹽。

4.根據權利要求1所述的金屬鹽選自鎂、錳、鐵、鍶、鋇、鋅、鑭、銠、鈰、鋁的鹽的一種或多種，優選鎂鹽、鍶鹽、鋅鹽其用量為UTP物質的量的0.1～5當量，優選2當量。

5.根據權利要求1-3之一所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的工業化制備方法，其特征在于所述極性非質子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜的一種或多種。

6.根據權利要求1-3之一所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的工業化制備方法，其特征在于所述的有機酸的鹽選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸的鈉鹽或鉀鹽的一種，優選甲酸鈉、乙酸鈉。

7.根據權利要求1-3之一所述的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的工業化制備方法，其特征在于所述的醇溶劑，選自甲醇、乙醇、異丙醇的一種或混合溶劑。