[發明專利]一種P1，P4-二（尿苷-5’-四磷酸）鈉鹽的工業化制備方法

在審

• 申請號: 201710292667.7
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN108164577A
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 鄧軍
• 申請（專利權）人: 廣東眾生藥業股份有限公司;廣東先強藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00;C07H1/06;B01D61/02;B01D9/02
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237
• 代理人: 滕勝利

本發明提供一種P¹，P⁴?二(尿苷?5’?四磷酸)鈉鹽的工業化制備方法：UTP的三丁胺鹽使用碳二酰亞胺類縮合劑得到環狀三磷酸，再和UMP的三丁胺鹽合成P¹，P⁴?二(尿苷?5’?四磷酸)，反應液不經過濃縮直接采用有機酸的鹽成鹽析晶，游離后經過陰離子交換樹脂梯度洗脫后不需濃縮水，采用膜過濾脫鹽脫水后，成鹽得到高純度P¹，P⁴?二(尿苷?5’?四磷酸)鈉鹽。本發明的方法可以大批量的制備符合藥用要求的P¹，P⁴?二(尿苷?5’?四磷酸)鈉鹽。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鈉鹽的工業化制備方法。

背景技術

地夸磷索鈉滴眼液是全球獲準上市的首個P2Y2受體激動劑滴眼液，其作用于結膜上皮及杯狀細胞膜上的P2Y2受體，通過上調細胞內的鈣離子濃度，促進水分及黏蛋白的分泌，從而改善干眼病癥狀，使淚膜更接近正常狀態。另外，本品作為具有誘導排痰作用的去痰劑或肺炎治療藥而期待開發的化合物。本品由參天制藥株式會社獲得Inspire制藥公司(默克子公司)授權后開發，于2010年12月在日本上市。地夸磷索滴眼液2015年的銷售額約為0.8億美元。

地夸磷索鈉化學名(DiquafosolTetrasodium)，化學名為P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸四鈉鹽，由參天制藥公司和Inspire制藥公司聯合開發，2010年在日本上市，商品名為Diquas。

CN1265114公開了式I的四鈉鹽(X：Na)化合物及其多種制備方法，其中方法之一如下：

該路線采用UTP在縮合劑碳化二亞胺類化合物成環狀三磷酸，再和UMP在三丁胺下反應得到式I化合物。

CN101495497對上述方法進行改進，UTP在縮合試劑下采用鎂、錳和鐵金屬鹽作為催化試劑得到環狀三磷酸，再和UMP反應得到式I化合物。

CN1321163提供了一種式I化合物的純化方法，依次采用陰離子交換色譜和活性炭色譜純化得到式I，純度為至少95％，其中雜質UDP、UTP約為1％。該純度在藥學上是不可接受的。

以上專利文獻在制備式I化合物的反應液加水淬滅后均需要濃縮后才能進行后續操作，眾數周知反應所用溶劑N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等都屬于高沸點溶劑，沸點均高于150℃，濃縮以上溶劑都需要高真空和較高溫度，不可避免的導致了產物發生降解，難以制備出符合藥用要求的產品。

發明內容

為了能夠獲得符合藥用要求的P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽，經過大量的實驗研究，發明人與本申請同日申請的“一種高純度P¹，P⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法”專利(以下稱：專利一)提供了一種高純度制備式I的方法，該專利申請的內容在此列入參考。采用較高當量的UMP三丁胺鹽和UTP三丁胺鹽反應可以制備出難去除雜質(UDP、UTP、UP5U、UP6U)較小的反應液。

如專利一所述，樣品在較高溫度下極易發生降解增加雜質的含量，在實驗批量較小的情況下采用減壓濃縮可以避免產物的降解，然而當批量放大到生產批量時(≥5kg/批)，就需要高溫較長時間才能濃縮干式I的反應液。此外在陰離子樹脂純化過程中會產生大量的含有鹽和產物的水溶液，前述文獻均采用高溫減壓濃縮，這同樣會導致產物的降解，專利一改進的采用洗脫液稀釋后經過陰離子樹脂上樣，再高濃度的鹽洗脫產物，可以極大的降低收集液的體積(體積縮小10倍)，然而生產批量至少需要達到5kg/批，如此陰離子樹脂純化的洗脫液將達到15000L，即使采用稀釋上樣再高濃度鹽洗脫也只能降低到1500L，生產上濃縮如此大量的水也是難以實現的。