[發明專利]柴胡皂苷元A和D的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201710292662.4
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN108796022B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 王強利;趙亮;王瑩;王亞輝;國海東;唐少旗
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學
• 主分類號: C12P33/00
• 分類號: C12P33/00;A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 上海唯智贏專利代理事務所(普通合伙) 31293
• 代理人: 吳瑾瑜

本發明屬于醫藥領域，具體為酶水解柴胡皂苷制備柴胡皂苷元A和柴胡皂苷元D的工藝。柴胡皂苷元A和D的具體制備步驟包括：(1)柴胡總皂苷溶液中加入復合植物水解酶，在pH＝4.5～6的條件下，40～60℃反應15～30小時；(2)柴胡皂苷酶解液用有機溶劑萃取，合并萃取液并濃縮干燥，取固體；(3)固體溶解于醇，制備液相色譜法分離，得到柴胡皂苷元A和柴胡皂苷元D。該方法工藝穩定，產率提高；酶水解轉化率高，產物純度可達98％以上。柴胡皂苷元A和D對四種亞型的人乳腺癌細胞系均有抑制作用，可用于制備治療乳腺癌的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體是天然產物的制備及其應用。

背景技術

乳腺癌是威脅全球女性健康的常見惡性腫瘤，其發病率高居女性惡性腫瘤發病率之首(每十萬人中約43.3人罹患乳腺癌)。統計顯示，每年中國乳腺癌新發數量和死亡數量分別占全世界的12.2％和9.6％(L.Fan,K.Strasser-Weippl,J.J Li,et al.Breastcancer in China.Lancet Oncol.2014:15(7):e279-289.)。乳腺癌易產生化療耐受，特別是多藥耐受的問題一直是限制乳腺癌綜合治療療效的瓶頸，嚴重降低了已發生乳腺癌轉移患者的生存率和生存期。據統計，90％以上的轉移性乳腺癌存在著不同程度的化療耐受，一線化療藥物的首次有效率約為30-70％，且有效作用期僅持續6-10個月，但化療藥物依然是臨床治療乳腺癌的主力軍(S.Braga.Clinical and Molecular Methods in DrugDevelopment:Neoadjuvant Systemic Therapy in Breast Cancer as a Model.MethodsMolBiol,2016,1395:251-280.C.Twelves,M.Jove,A.Gombos,et al.Cytotoxicchemotherapy:Still the mainstay of clinical practice for all subtypesmetastatic breast cancer.Crit Rev Oncol Hematol.2016,100:74-87.H.J Bowles,K.LClarke.)。近年來，臨床用于轉移性乳腺癌的靶向藥物不斷推陳出新，如2015年美國FDA批準的細胞周期蛋白依賴激酶(CDK)抑制劑Palbociclib成功上市，用于治療HR+/HER2-(Luminal A型)絕經后晚期乳腺癌，但存在中性粒細胞缺乏、白血球減少、疲勞以及肺栓塞等副作用，并且價格昂貴。對于轉移能力很強的HR-/PR-/HER2-(basal-like型)乳腺癌，2016年美國臨床腫瘤學會年會報道：多種藥物已處于III期臨床研究階段，至今仍未有藥物上市。

化療藥物的耐受性以及靶向藥物的局限性使得研究者們更加重視從天然活性產物中發現抗腫瘤前藥，研發療效強、毒副作用低的藥物，以應對具有較強轉移能力的惡性腫瘤。如以長春新堿、紫杉醇、鬼臼毒素、丹參內酯、姜黃素、樺木酸等天然活性成分為前藥開發的抗腫瘤藥物已廣泛用于白血病、乳腺癌、前列腺癌和肺癌的臨床治療，為癌癥患者帶來治愈或者延長生存期的希望(H Itokawa,S.L Morris-Natschke,T.Akiyama,et al.Plant-derived natural product research aimed at new drug discovery.J Nat.Med.2008,62(3):263-280.)。