[發明專利]一種超高pH刺激響應的兩親性星形嵌段聚合物制備方法

在審

• 申請號: 201710286411.5
• 申請日: 2017-04-27
• 公開（公告）號: CN108794709A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 許志剛;石瀟瀟;馬曉倩;侯美麗;康躍軍
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/34;C08F222/16;C08F2/44;A61K9/107;A61K47/40;A61K47/32
• 代理公司: 北京華仲龍騰專利代理事務所(普通合伙) 11548
• 代理人: 李靜

本發明公開了一種超高pH刺激響應的兩親性星形嵌段聚合物制備方法，其關鍵在于：所述方法包括以下步驟：制備基于環糊精的星形原子自由基聚合反應引發劑；制備超高pH敏感性的星形聚合物；制備兩親性星形聚合物；制備pH敏感性的星形聚合物；制備pH敏感性的兩親性星形聚合物；制備載有近紅外熒光分子的兩親性星形聚合物。本發明能夠提高藥物上載量和膠束穩定性，改變納米膠束的尺寸，解決當前藥物遞送系統低載藥量以及藥物選擇性的可控釋放問題，使腫瘤的精確診斷與高效治療成為一種可能。

技術領域

本發明涉及一種超高pH刺激響應的兩親性星形嵌段聚合物制備方法。

背景技術

阿霉素（Doxorubicin, DOX）是一種抗腫瘤抗生素，其CAS號：23214-92-8，化學結構式：C27H29NO11，相對分子量：543.52，可抑制RNA 和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。主要適用于急性白血病，對急性淋巴細胞白血病及粒細胞白血病均有效，一般作為第二線藥物，即在首選藥物耐藥時可考慮應用此藥。其作用機理主要是該藥物嵌入DNA而抑制核酸的合成。

抗癌藥物分子中所包括阿霉素普遍存在較差的水溶性以及較小的分子尺寸等缺點，在藥物遞送過程中，存在藥物上載量低、血液循環穩定性差、藥物生物利用度低、毒副作用較強以及醫療效率低等問題。為了實現后期醫療轉換中的應用，研究人員目前主要將納米技術應用到抗癌藥物的遞送系統中，以增強其水溶性，保護其生物藥物活性，這對推動癌癥治療的發展具有重要的科學意義。

利用納米技術傳輸藥物的遞送系統中，通過包埋作用遞送疏水藥物的聚合材料遞送系統，該系統擁有可設計的結構與功能、較強的生物兼容性等優勢，可有效降低癌癥化學治療過程中藥物毒副作用，以及增強治療效率，因此，近些年來采用納米技術傳輸藥物的遞送系統一直都是國內外研究的熱點。

在公告號為CN105748439A的發明專利文件中，公開了一類將親水天然多糖和短鏈烷烴修飾的樹狀分子通過腙鍵連接形成兩親性化合物并通過包埋作用包覆疏水抗癌藥物和靶向配體的pH響應的納米遞送系統，該系統可以通過主動靶向或者被動靶向識別腫瘤細胞并通過酸刺激釋放藥物。此外，公告號為CN105688228A的發明專利文件中還公開了一類聚乙烯亞胺等陽離子聚合物與低毒性、電正性和生物相容性的蛋白質通過EDC縮合、戊二醛交聯或京尼平交聯形成陽離子聚合物-蛋白質納米載體系統，再包覆一些抗癌藥物的方案。由此而知，納米載體系統在熒光成像、藥物遞送和基因遞送領域具有廣泛的應用前景。

但是，現有的納米膠束穩定差，而且載藥量偏低，這是一直制約著該技術在抗癌藥物領域發展的關鍵因素。因此，設計、構建集具備高藥物上載量和高膠束穩定性等功能的單分子系統的聚合材料遞送系統具有很強的必要性。

發明內容

本發明的目的是提供一種超高pH刺激響應的兩親性星形嵌段聚合物制備方法。

為了實現上述目的，采用以下技術方案：一種超高pH刺激響應的兩親性星形嵌段聚合物制備方法，其特征在于：所述超高pH刺激響應的兩親性星形嵌段聚合物制備方法包括以下兩部分：

第一部分：制備pH敏感的β-CD-PPDA-POEGMA兩親性星形聚合物；其具體制備步驟如下：

第一步，制備基于環糊精的星形原子自由基聚合反應（ATRP）引發劑（CD-Br）：將環糊精（CD）和2-溴代異丁酰溴溶解在1-甲基吡咯烷酮（NMP）中反應48小時，純化得到所述基于環糊精（CD）的星形原子自由基聚合反應（ATRP）引發劑（CD-Br），以該基于環糊精（CD）的星形原子自由基聚合反應（ATRP）引發劑（CD-Br）為核，在引發劑上修飾疏水嵌段和親水嵌段；