[發(fā)明專利]注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉制備工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710284552.3
• 申請(qǐng)日: 2017-04-26
• 公開（公告）號(hào): CN107080750A
• 公開（公告）日: 2017-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳玉紅;劉凱;唐麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川制藥制劑有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/546
• 分類號(hào): A61K31/546;A61K31/43;A61K9/19;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉制備工藝。

背景技術(shù)

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium for Injection)，頭孢哌酮鈉：(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對(duì)羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽；舒巴坦鈉：(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉-4,4-二氧化物。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉用于治療由敏感細(xì)菌所引起的下列感染：呼吸道感染(上呼吸道與下呼吸道)；泌尿道感染(上泌尿道與下泌尿道)；腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其它腹內(nèi)感染；敗血癥、腦膜炎；皮膚及軟組織感染、眼部感染、骨骼及關(guān)節(jié)感染；盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病和其它生殖器、道感染等；預(yù)防因腹腔、婦科、心血管、骨科及整形手術(shù)所引起的手術(shù)后感染。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為一復(fù)合制劑，舒巴坦為廣譜酶抑制劑同時(shí)具有較弱的抗菌活性，對(duì)金葡菌及多數(shù)陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶具有強(qiáng)大的不可逆的抑制作用，但對(duì)某些陰性桿菌染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶無活性。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針劑制備過程中，現(xiàn)有技術(shù)中常采用簡單的機(jī)械混合，無法實(shí)現(xiàn)將頭孢哌酮鈉原料粉和舒巴坦鈉原料粉進(jìn)行充分混勻，而頭孢哌酮鈉原料粉和舒巴坦鈉原料粉的混合均勻性對(duì)最終成品藥物的穩(wěn)定性能具有重要影響作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)中常采用簡單的機(jī)械混合，無法實(shí)現(xiàn)將頭孢哌酮鈉原料粉和舒巴坦鈉原料粉進(jìn)行充分混勻，目的在于提供注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉制備工藝，能夠促進(jìn)頭孢哌酮鈉原料粉和舒巴坦鈉原料粉充分混勻，兩者之間的相對(duì)含量比例穩(wěn)定，保障產(chǎn)品具有較高的穩(wěn)定性。

本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉制備工藝，包括以下步驟：

(1)混粉制備工序：稱取頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉原料細(xì)粉加入水中進(jìn)行充分溶解制成混合溶液，并將所述混合溶液加入超聲波分散攪拌器中進(jìn)行分散混勻；其次向所述混合溶液中加入丙酮，在0～5℃溫度條件下繼續(xù)進(jìn)行超聲波分散攪拌；然后將分散處理后的混合溶液置于凍干箱中進(jìn)行凍干處理；最后將凍干物料依次經(jīng)一次真空干燥、粉碎篩分、二次真空干燥處理獲得混合原料；所述混粉制備工序在層流保護(hù)下操作；

(2)鈉鈣玻璃模制注射劑瓶清洗工序：先將質(zhì)量合格的注射劑瓶在進(jìn)瓶口采用循環(huán)進(jìn)水噴淋清洗處理，然后采用循環(huán)水進(jìn)行超聲波清洗；其次通過提瓶軌道進(jìn)入主清洗軌道，依次采用水壓為0.45Mpa的循環(huán)水、水壓為0.2Mpa的純化水和水壓為0.1Mpa的注射用水對(duì)注射劑瓶的內(nèi)外壁進(jìn)行沖洗；然后采用0.4Mpa的經(jīng)0.22μm過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹吹干，送入滅菌烘箱網(wǎng)帶進(jìn)行滅菌處理，最后將滅菌后的注射劑瓶送入分裝室；

(3)膠塞清洗工序：先采用真空泵對(duì)丁基膠塞進(jìn)行吸料除塵處理，然后經(jīng)全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)進(jìn)行清洗、滅菌、干燥、冷卻后備用；

(4)鋁蓋清洗工序：將鋁塑組合蓋置于全自動(dòng)鋁蓋清洗機(jī)中進(jìn)行清洗、滅菌、干燥和冷卻處理后備用；

(5)無菌分裝工序：首先采用飲用水清洗所述混合原料桶/袋表面，再用0.2％新潔爾滅或2％來蘇爾進(jìn)行噴灑消毒；然后在傳遞窗進(jìn)行風(fēng)淋處理10min，噴口風(fēng)速為35m/s，過濾器凈化效率≥0.6μm塵埃≥99.99％；進(jìn)入C級(jí)潔凈區(qū)采用1％過氧乙酸進(jìn)行噴灑消毒；再次在傳遞窗進(jìn)行風(fēng)淋處理10min，噴口風(fēng)速為為50m/s，過濾器凈化效率≥0.2μm塵埃≥99.99％，最后進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)物料暫存室進(jìn)行暫存；按照標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量向注射劑瓶中分裝入混合原料，經(jīng)壓塞、壓蓋和包裝處理獲得注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針劑；控制分裝室的溫度為溫度18℃～24℃，濕度≤65％。

優(yōu)選地，所述混粉工序中，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、水溶劑和丙酮的質(zhì)量配比為：1:1:5～10：0.1～0.3。

優(yōu)選地，所述混粉工序中，超聲波分散攪拌器的操作參數(shù)為：攪拌溫度為10～15℃，頻率為25KHz。

優(yōu)選地，所述混粉工序中，凍干溫度為-35～-45℃，凍干時(shí)間為3～5h。

優(yōu)選地，所述混粉工序中，一次真空干燥溫度為40～50℃，干燥時(shí)間為60～80min；所述二次真空干燥溫度為25～35℃，干燥時(shí)間為50～60min。