[發明專利]注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉制備工藝

在審

• 申請號: 201710284552.3
• 申請日: 2017-04-26
• 公開（公告）號: CN107080750A
• 公開（公告）日: 2017-08-22
• 發明（設計）人: 陳玉紅;劉凱;唐麗
• 申請（專利權）人: 四川制藥制劑有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K31/43;A61K9/19;A61P31/04
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技術領域

本發明涉屬于醫藥化工領域，具體涉及注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉制備工藝。

背景技術

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium for Injection)，頭孢哌酮鈉：(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽；舒巴坦鈉：(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉-4,4-二氧化物。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉用于治療由敏感細菌所引起的下列感染：呼吸道感染(上呼吸道與下呼吸道)；泌尿道感染(上泌尿道與下泌尿道)；腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其它腹內感染；敗血癥、腦膜炎；皮膚及軟組織感染、眼部感染、骨骼及關節感染；盆腔炎、子宮內膜炎、淋病和其它生殖器、道感染等；預防因腹腔、婦科、心血管、骨科及整形手術所引起的手術后感染。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為一復合制劑，舒巴坦為廣譜酶抑制劑同時具有較弱的抗菌活性，對金葡菌及多數陰性桿菌產生的β-內酰胺酶具有強大的不可逆的抑制作用，但對某些陰性桿菌染色體介導的β-內酰胺酶無活性。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針劑制備過程中，現有技術中常采用簡單的機械混合，無法實現將頭孢哌酮鈉原料粉和舒巴坦鈉原料粉進行充分混勻，而頭孢哌酮鈉原料粉和舒巴坦鈉原料粉的混合均勻性對最終成品藥物的穩定性能具有重要影響作用。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是現有技術中常采用簡單的機械混合，無法實現將頭孢哌酮鈉原料粉和舒巴坦鈉原料粉進行充分混勻，目的在于提供注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉制備工藝，能夠促進頭孢哌酮鈉原料粉和舒巴坦鈉原料粉充分混勻，兩者之間的相對含量比例穩定，保障產品具有較高的穩定性。

本發明通過下述技術方案實現：

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉制備工藝，包括以下步驟：

(1)混粉制備工序：稱取頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉原料細粉加入水中進行充分溶解制成混合溶液，并將所述混合溶液加入超聲波分散攪拌器中進行分散混勻；其次向所述混合溶液中加入丙酮，在0～5℃溫度條件下繼續進行超聲波分散攪拌；然后將分散處理后的混合溶液置于凍干箱中進行凍干處理；最后將凍干物料依次經一次真空干燥、粉碎篩分、二次真空干燥處理獲得混合原料；所述混粉制備工序在層流保護下操作；

(2)鈉鈣玻璃模制注射劑瓶清洗工序：先將質量合格的注射劑瓶在進瓶口采用循環進水噴淋清洗處理，然后采用循環水進行超聲波清洗；其次通過提瓶軌道進入主清洗軌道，依次采用水壓為0.45Mpa的循環水、水壓為0.2Mpa的純化水和水壓為0.1Mpa的注射用水對注射劑瓶的內外壁進行沖洗；然后采用0.4Mpa的經0.22μm過濾器過濾凈化的壓縮空氣吹吹干，送入滅菌烘箱網帶進行滅菌處理，最后將滅菌后的注射劑瓶送入分裝室；

(3)膠塞清洗工序：先采用真空泵對丁基膠塞進行吸料除塵處理，然后經全自動膠塞清洗機進行清洗、滅菌、干燥、冷卻后備用；

(4)鋁蓋清洗工序：將鋁塑組合蓋置于全自動鋁蓋清洗機中進行清洗、滅菌、干燥和冷卻處理后備用；

(5)無菌分裝工序：首先采用飲用水清洗所述混合原料桶/袋表面，再用0.2％新潔爾滅或2％來蘇爾進行噴灑消毒；然后在傳遞窗進行風淋處理10min，噴口風速為35m/s，過濾器凈化效率≥0.6μm塵埃≥99.99％；進入C級潔凈區采用1％過氧乙酸進行噴灑消毒；再次在傳遞窗進行風淋處理10min，噴口風速為為50m/s，過濾器凈化效率≥0.2μm塵埃≥99.99％，最后進入B級潔凈區物料暫存室進行暫存；按照標準計量向注射劑瓶中分裝入混合原料，經壓塞、壓蓋和包裝處理獲得注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針劑；控制分裝室的溫度為溫度18℃～24℃，濕度≤65％。

優選地，所述混粉工序中，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、水溶劑和丙酮的質量配比為：1:1:5～10：0.1～0.3。

優選地，所述混粉工序中，超聲波分散攪拌器的操作參數為：攪拌溫度為10～15℃，頻率為25KHz。

優選地，所述混粉工序中，凍干溫度為-35～-45℃，凍干時間為3～5h。

優選地，所述混粉工序中，一次真空干燥溫度為40～50℃，干燥時間為60～80min；所述二次真空干燥溫度為25～35℃，干燥時間為50～60min。