[發明專利]一種S?DACOs類NNRTIs及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710284358.5
• 申請日: 2017-04-26
• 公開（公告）號: CN106866549A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 何嚴萍;鄭永唐;趙智東;向思穎;張洪彬;張玉芳;楊柳萌
• 申請（專利權）人: 云南大學;中國科學院昆明動物研究所
• 主分類號: C07D239/56
• 分類號: C07D239/56;C07D405/12;A61P31/18
• 代理公司: 昆明科陽知識產權代理事務所53111
• 代理人: 李行健

技術領域

本發明屬化學合成和藥物技術領域。

背景技術

獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)即艾滋病，是由于人體受免疫缺陷病毒(Human immunodeficiedcy virus,HIV)的感染而引發的疾病，HIV病毒能選擇性攻擊人體T淋巴細胞，破壞人體的免疫系統，導致人體容易受到外界病菌的感染，嚴重的還會引發惡性腫瘤，所以致死率高。

在HIV的病毒復制周期中，逆轉錄酶(Reverse transcriptase,RT)作用于其復制的早期環節，是催化病毒RNA向DNA轉化的關鍵酶，因而HIV RT成為抗HIV藥物設計的重要靶點之一。HIV逆轉錄酶抑制劑根據其結構和作用機制上的差異可分為核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)，它們對HIV病毒都普遍顯示出了較高的抑制活性。但核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)屬于競爭性抑制劑，它除了抑制病毒基因的復制，還會干擾正常細胞DNA鏈的生長，從而引發一些人體的毒副作用。相比之下，非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)因其高效低毒的優點而成為各國藥物化學家關注的熱點之一。目前，經美國FDA批準上市的抗HIV逆轉錄酶抑制劑有五種:即奈韋拉平(Nevirapine)、地拉韋啶(Delavirdine)、依非韋倫(Efavirenz)、依曲韋林(Etravirine)和利匹韋林(Rilpivirine)。

從1989年發現第一類NNRTIs，至今已發現了60多類結構各異的NNRTIs，二氫烷氧芐基嘧啶酮類似物(DABOs)是其中較具代表性的一類,由于其具高效低毒、合成便利等特點而倍受關注。構效關系研究表明，嘧啶環的C-2、C-6、C-5位取代基對該類化合物的活性至關重要。基于DABOs類NNRTIs的作用模型，我們以柔性環己基取代DABOs嘧啶環C-6位芐基，發明了新型6-環已甲基嘧啶酮類化合物(S-DACOs),從而顯著改進了抗HIV活性及耐藥性(Yanping He，et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011,21:694-697.)。

發明內容

本發明的目的在于通過對DACOs類NNRTIs的C-2及C-5側鏈進行結構改造，合成一類新型的5-烷基-6-環己基甲基-2-(4’-羧酸酯基芐基)硫嘧啶酮類化合物，其對HIV復制具有明顯抑制作用。

本發明化合物為如下I式的5-烷基-6-環己基甲基-2-(4’-羧酸酯基芐基)硫嘧啶酮類化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其具有同樣生物學功能的前體和衍生物：

Ⅰ式中的R₁為C_1-6的烷基、或環烷基；R₂為C_1-8的烷基、或環烷基，或單取代或多取代的苯基，其苯環上的取代基為氫、或鹵素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C_1-3的烷基、或C_1-3的烷氧基；或R₂為1-萘基、或2-萘基、或聯苯基、或2-噻吩基、或且X為氫、或鹵素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C_1-3的烷基、或C_1-3的烷氧基)；或R₂為

本發明所述的化合物可用下述方法制備：

以5-烷基-6-環己基甲基-硫尿嘧啶A為原料，在本專業人員已知的溶劑和堿性條件下，分別與4-羧酯基芐溴B反應而獲得本發明化合物I，其反應式如下：

反應式中，R₁為C_1-6的烷基、或環烷基；R₂為C_1-8的烷基、或環烷基，或單取代或多取代的苯基且苯環上的取代基為氫、或鹵素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C_1-3的烷基、或C_1-3的烷氧基；或R₂為1-萘基、或2-萘基、或聯苯基、或2-噻吩基、或且X為氫、或鹵素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C_1-3的烷基、或C_1-3的烷氧基)；或R₂為