[發明專利]一種合成手性艾普拉唑方法

在審

• 申請號: 201710283548.5
• 申請日: 2017-04-26
• 公開（公告）號: CN108794451A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 周章濤;費安杰;孫家強;徐俊燁;顏燕南
• 申請（專利權）人: 深圳市華先醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種合成手性艾普拉唑方法，本發明屬于制藥技術領域。目前關于艾普拉唑手性化合物報導甚少。本發明方法：在氮氣保護下，向硫醚中依次加入相轉移催化劑和異丙醚，然后加入中心金屬，再加入氧化劑，在0℃條件下反應8小時后，用亞硫酸鈉水溶液淬滅，分液，有機相脫溶，然后用乙醇重結晶，得到白色晶體，得到手性艾普拉唑。本發明可用于手性艾普拉唑的藥學研究到工業生產。具有工藝新穎，步驟少，反應條件溫和等特點。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種光學活性艾普拉唑的新工藝路線。

背景技術

艾普拉唑是麗珠集團開發上市的一種質子泵抑制劑，商品名“壹麗安”，屬于1類新藥，用于治療十二指腸潰瘍。

其他質子泵抑制劑類型藥物，如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑均已有對應的單一手性化合物上市，分別名為埃索美拉唑、右蘭索拉唑、左泮托拉唑和右雷貝拉唑。然而目前艾普拉唑以消旋體形式用于醫藥，而其單一手性化合物形式尚未見報導。

當一個手性化合物進入生命體時，它的兩個對映異構體通常會表現出不同的生物活性。對于手性藥物，一個異構體可能是有效的，而另一個異構體可能是無效甚至是有害的，如震驚世界的“反應停事件”即是忽視了對映異構體的不同導致的。服用對映體純的手性藥物不僅可以排除由于無效(不良)對映體所引起的毒副作用，還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負擔，對藥物動力學及劑量有更好的控制，提高藥物的專一性。因此，開發并研究手性形式的艾普拉唑對于改善十二指腸潰瘍患者的健康具有非常重大的意義。

目前埃索美拉唑、右蘭索拉唑、左泮托拉唑和右雷貝拉唑的生產工藝中，主要由Sharpless氧化條件下，由硫醚氧化成手性亞砜制備，亦有拆分工藝報導。然而，拆分工藝要浪費至少一半的原材料；鈦催化的氧化反應需要在工藝的最后一個化學步驟使用金屬，控制金屬殘留較難，且氧化步驟副產物多，難以分離純化。

綜上所述，目前艾普拉唑沒有手性化合物報導，而且已有的其他質子泵抑制劑類型化合物的拆分方案均存在一定缺陷，開發手性艾普拉唑的新方法，既有工藝開發方面的意義，更有新藥研究方面的意義。

發明內容

本發明一種有機催化合成手性艾普拉唑的方法，其特征在于，以非手性亞砜做為關鍵中間體，通過手性雙胍催化劑的作用，發生取代反應，得到手性艾普拉唑。具體包括以下反應步驟：

(1)手性艾普拉唑的合成：

以對應的硫醚作為原料，以鎢酸鹽或者鉬酸鹽作為中心金屬，以手性雙環胍鹽或者手性季銨鹽作為相轉移催化劑，過氧化氫或者其他水溶性過氧化物作為氧化劑，可合成手性的艾普拉唑。

一種合成手性艾普拉唑方法的步驟如下：

在氮氣保護下，向硫醚中依次加入相轉移催化劑和異丙醚，然后加入中心金屬，再加入氧化劑，在0℃條件下反應8小時后，用亞硫酸鈉水溶液淬滅，分液，有機相脫溶，然后用乙醇重結晶，得到白色晶體，得到手性艾普拉唑。

相轉移催化劑為手性雙胍鹽或者手性季銨鹽。相轉移催化劑的結構式為：

Ar基團為苯基、對甲基苯基、3,5-二甲基苯基、對甲氧基苯基、3,5-二叔丁基基苯基、1-萘基、2-萘基，R基團為芐基、對甲基芐基、3,5-二甲基芐基、對甲氧基芐基、3,5-二叔丁基芐基、1-萘亞甲基、2-萘亞甲基、叔丁基、異丙基。

中心金屬為鎢酸鹽及其水合物或者鉬酸鹽及其水合物；鎢酸鹽為鎢酸鈉，鎢酸鉀，鎢酸鋰，鎢酸銫，鎢酸銀中的一種；鉬酸鹽為鉬酸鈉，鉬酸鉀，鉬酸鋰，鉬酸銫，鉬酸銀中的一種。