[發明專利]一種多重刺激響應交聯型聚合物納米水凝膠、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201710282682.3
• 申請日: 2017-04-26
• 公開（公告）號: CN107151319B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發明（設計）人: 白永平;王利鵬;黃磊;李衛東;席丹;殷曉芬
• 申請（專利權）人: 哈爾濱工業大學無錫新材料研究院;無錫海特新材料研究院有限公司
• 主分類號: C08G65/333
• 分類號: C08G65/333;C08G65/334;A61K9/06;A61K9/00;A61K31/704;A61K47/10
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 陸菊華

本發明公開了一種多重刺激響應交聯型聚合物納米水凝膠、其制備方法及應用。本發明所述多重刺激響應交聯型聚合物納米水凝膠大小為50?950nm，多分散度為0.04?0.16。本發明所述的納米水凝膠的制備方法簡單，制得的納米水凝膠對谷胱甘肽、PH、溫度刺激具有響應特性、并具有優異可降解性能。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種多重刺激響應交聯型聚合物納米水凝膠、其制備方法及應用。

背景技術

根據大量研究表明，阿霉素是一種有效的抗癌藥物，可抑制RNA和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。但是直接注射后通過體液循環到達腫瘤組織的劑量很低，而且會給人體帶來嚴重的副反應。世界上已經有很多研究來發展目標靶向藥物傳輸體系(drug delivery systems, DDS)來增強藥效和降低副反應，這些藥物載體包括各種形態的納米粒子、膠束、微膠囊、納米水凝膠等。

在各種藥物載體中，聚合物納米水凝膠是一種理想的藥物載體。作為一種通過物理或者化學交聯的三維高親水性的聚合物網絡，水凝膠是最接近于人體各種組織細胞的形態，從某種意義上說，人體各種組織都是不同水含量的凝膠。其中，化學交聯的納米水凝膠的高度親水性和膠體穩定性使得它是一種理想的藥物傳輸載體。

對于目標藥物載體，智能型的納米水凝膠尤其重要，因為它可以選擇性的在目標區域釋放藥物，而在別的區域保持穩定，一般體現為對于pH值、溫度、離子濃度、谷胱甘肽或者它們之間的組合的刺激響應性。其中，最重要的是pH、谷胱甘肽和溫度的刺激響應性，因為腫瘤組織(pH弱酸性)和正常細胞(pH中性)間，以及細胞外液(pH中性)和細胞內的內涵體和溶酶體(pH酸性)之間存在著明顯的差異，而由腫瘤細胞內液和外液不同濃度的谷胱甘肽濃度產生的環境差異則使得谷胱甘肽刺激響應性也非常重要，除此之外由于腫瘤細胞代謝速快，腫瘤組織處溫也高于正常值，這使得溫度刺激響應性也顯得尤為重要。針對這些不同組織部位的不同谷胱甘肽/pH/溫度設計多重刺激敏感性的藥物載體，可以智能化的控制釋藥和對于腫瘤細胞具有靶向殺傷性。

然而，目前還未存在對谷胱甘肽、PH、溫度刺等多重刺激都具有響應性的納米水凝膠載體，這也是今后研發的重要方向。

發明內容

基于以上問題，本發明提供了一種多重刺激響應交聯型聚合物納米水凝膠、其制備方法及應用，所述納米水凝膠是可逆交聯、對谷胱甘肽、PH、溫度刺激具有響應特性、并具有優異可降解性能的納米水凝膠，并且該納米水凝膠的應用是對藥物載體領域的一次重要變革。

具體而言，本發明提供一種多重刺激響應交聯型聚合物納米水凝膠的制備方法，其包括下述步驟：

1）在單一的乙醇、乙睛、水、N-甲基吡咯烷酮或甲苯溶劑中，或者在乙醇-水、乙醇-乙睛、乙醇-N-甲基吡咯烷酮或乙醇-甲苯的混合溶劑中，加入聚乙二醇二縮水甘油醚及/或聚丙二醇二縮水甘油醚、以及具有PH響應特性的單體，在攪拌下回流反應6-24小時；

2）向反應物溶液中加入具有谷胱甘肽刺激響應特性的交聯劑繼續回流反應12-24小時；

3）反應結束后，將反應混合物沉析、過濾、洗滌，在30-50℃下真空干燥10-24小時，得到多重刺激響應交聯型聚合物納米水凝膠粒子。

根據如上所述的制備方法，體系中除溶劑外的所有成分的總質量與溶劑的比為0.1g/ml-0.5g/ml。

根據如上所述的制備方法，所述聚乙二醇二縮水甘油醚及/或聚丙二醇二縮水甘油醚的數均分子量為200-2000。

根據如上所述的制備方法，所述的具有PH響應特性的單體為哌嗪、甲胺、丙胺、十二胺中的一種或幾種。