[發明專利]經口施用的固體劑型藥物組合物

有效

• 申請號: 201710281459.7
• 申請日: 2009-12-03
• 公開（公告）號: CN107080742B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 杰弗里·科來奇;托馬斯·阿爾弗雷德·普羅菲特利希;烏爾里希·帕察克;陶菲克·奧瓦塔斯;瑪格麗塔·奧爾托夫
• 申請（專利權）人: 安斯泰來德國有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/16;A61K31/4184;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/38;A61K45/06;A61P35/02;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;高釗

本發明提供了一種適于經口施用的固體劑型藥物組合物，該組合物包含：作為活性成分的苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，和至少一種可藥用的糖賦形劑，該糖賦形劑為選自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、蔗糖、97％+麥芽糊精3％和微晶纖維素的一種或多種組成的組中的可藥用的糖，其中，所述活性成分與所述糖賦形劑的重量比在1:1至1:10的范圍內，并且所述藥物組合物為片劑、顆粒劑、或丸劑的形式。所述固體劑型藥物組合物易于對患者施用，并且與已知的口服劑型相比，提供提高的生物利用度，并且差異減小。

技術領域

本發明涉及經口施用的包含苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物的固體劑型。

背景技術

苯達莫司汀(4-[5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酸，其是一種氮芥)是一種具有雙功能烷基化活性的烷化劑。其對應于以下結構式I：

苯達莫司汀看來不會對其它烷化劑產生任何交叉耐藥性，這在對已經接受過烷化劑治療的患者進行化療方面具有優勢。

苯達莫司汀最初在德意志民主共和國(GDR)合成。在1971年至1992年以商品名銷售的商業產品中，鹽酸苯達莫司汀為活性成分。從那時起，鹽酸苯達莫司汀在德國以商品名銷售，并且廣泛用于治療慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤。

市售的產品包含鹽酸苯達莫司汀凍干粉，該凍干粉用注射用水復溶而產生濃縮物。之后用0.9％的氯化鈉水溶液將其稀釋，從而得到輸注用的最終溶液。最終溶液通過在約30分鐘至60分鐘的時間內進行靜脈輸注而施用給患者。

苯達莫司汀的二-2-氯乙基氨基基團在水中的水解會導致藥效降低和形成雜質(B.Maas等(1994)，Pharmazie 49:775-777)。因此在凍干粉復溶之后必須立即施用(通常在醫院或至少在醫務監督下進行)。此外，已經報道，復溶過程是困難的。該過程可能需要大于30分鐘。另外，對負責將產品復溶的醫療專業人員來說，以2步的過程進行復溶是繁瑣且費時的。

Preiss等(1985)(Pharmazie 40:782-784)比較了7位病人分別在以4.2mg/kg至5.5mg/kg的劑量經靜脈內和經口施用之后，其血漿中鹽酸苯達莫司汀的藥物動力學。由市售產品制備的靜脈輸注液在3分鐘內給藥，而等價劑量的口服藥物則以包含25mg鹽酸苯達莫司汀的膠囊形式服用。患者服用的膠囊數量為10至14個不等。經口施用之后，在1小時之內可檢測到最大血漿水平。經計算，平均口服生物利用度為57％，范圍為25％至94％，這顯示出大的個體間差異。

Weber(1991)(Pharmazie 46(8):589-591)研究了鹽酸苯達莫司汀在B6D2F1-小鼠中的生物利用度，并且發現藥物從胃腸道吸收得不完全，這使得生物利用度僅為約40％。

專利文獻US 2006/0128777A1記載了治療癌癥的方法，該方法的特征總體上在于抗死亡細胞和含有苯達莫司汀的組合物。在這些組合物中有膠囊、片劑、藥丸、粉末或顆粒形式的口服固體劑型，其中，活性化合物可以與至少一種惰性賦形劑(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。然而，其沒有舉例說明具體的組合物。

考慮到市售的靜脈用制劑一旦用水復溶會存在穩定性方面的問題，并且為了提高患者依從性，長期以來人們一直需要一種含有苯達莫司汀的穩定的口服劑型，該劑型易于對患者施用，并且與已知的口服劑型相比，提供提高的生物利用度，并且差異減小。

發明概述

為了解決上述問題，本發明人已經進行了詳細的研究。他們最終成功地獲得了本發明的穩定的藥物組合物。這些組合物適于經口施用，并且包含：作為活性成分的苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物以及至少一種可藥用賦形劑，所述組合物具有改善的溶出行為。

附圖簡要說明