[發明專利]一種大粒徑富馬酸替諾福韋二吡呋酯及其制備方法

有效

• 申請號: 201710278564.5
• 申請日: 2017-04-25
• 公開（公告）號: CN107417727B
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 崔陽文;張平;黃俊;黃浩喜;李英富;蘇忠海
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C51/43;C07C57/15
• 代理公司: 成都華風專利事務所(普通合伙) 51223
• 代理人: 杜朗宇

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種大粒徑富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，包括以下步驟：(1)取富馬酸替諾福韋二吡呋酯與良性溶劑的混合液，調節至第一溫度，再加入不良溶劑，析晶；(2)升溫至第二溫度，再降溫至第一溫度，析晶；此步驟操作0次以上，包括0次；(3)降溫至第三溫度，析晶；(4)降溫至第四溫度，析晶；(5)固液分離，得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯。本發明所述大粒徑富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，改進產品析晶采用的溶劑種類和比例，使工藝操作簡單，產品質量可控，將常規析晶工藝獲得的富馬酸替諾福韋二吡呋酯粒徑由10～20微米提高到100～500微米，降低生產能耗，同時使得產品純度達到99.5％以上。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種大粒徑富馬酸替諾福韋二吡呋酯及其制備方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TenofovirDisoproxil Fumarate)是由美國吉利德(Gilead Sciences)公司研發的新型口服廣譜抗病毒藥。該藥物是一種前藥，是一種單磷酸腺苷的類似物，具有非環狀核苷磷酸二酯結構，在體內發生酯基水解和磷酸化轉變成替諾福韋二磷酸鹽，替諾福韋二磷酸鹽與天然底物去氧腺苷5’-三磷酸鹽競爭，抑制HIV-1逆轉錄酶和HBV逆轉錄酶的活性，并與病毒DNA融合，從而終止DNA鏈延伸。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯是目前第一個被FDA批準用于治療HIV-1感染的核苷酸類似物，其重要性也被世界衛生組織承認，并被推薦為一線抗病毒用藥。2001年10月該藥物獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準，用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用治療HIV-1感染患者；2008年11月，FDA又批準該藥用于慢性乙型肝炎的治療。該藥于2008年6月被引進中國，批準的適應癥是HIV。商品名為

富馬酸替諾福韋二吡呋酯的化學名為：9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽(1:1)，其結構式為：

目前替諾福韋二吡呋酯的合成方法主要是通過嘌呤磷酸(PMPA)與氯甲基異丙基碳酸酯(CMIC)在縛酸劑作用下得到，申請號為201310270413.7、201610388914.9的專利也公開了制備替諾福韋二吡呋酯的方法。

目前專利中，CN100383148C、CN101778855A、CN101781335B、CN101948485B均只是針對該化合物的晶型進行了報道，但相同的晶型，粒徑大小不同，會直接影響了工業化生產和產品質量。

大部分藥物而言，重結晶是最理想的分離純化方式，通過固液分離，產品和雜質得到有效分開，從而可以獲得高純度的產品。但如果重結晶中析出的固體顆粒粒徑太小，也即固體顆粒粒徑太小，為了盡可能將雜質和產品分開，同時保證產品在固液分離中不會穿透過濾介質而隨雜質一起被帶走，就需要采用更小孔徑的過濾介質和高速離心機進行離心。過濾介質孔徑過小，不利于快速的將固體和液體分離，會導致產品中含有較多雜質；而離心機每提高一個階梯的離心速度，在強大的離心力下，對設備、技術要求均有巨大挑戰，成本將大幅增加。因此，小粒徑顆粒的過濾、洗滌對離心機要求較高，且耗時長，損耗大，易導致制備成本的增高，不利于工業化生產要求。

發明內容

為了克服現有技術中的不足，綜合考慮原料藥質量、工藝的可操作性、經濟性以及適合工業化生產，本發明人通過大量的實驗論證，對富馬酸替諾福韋二吡呋酯制備工藝進行了必要的改進，而提供的一種具有工藝簡單可控，產品純度高且適合工業化生產的合成工藝，也解決了在保證產品純度情況下，生產制備得到大粒徑產品的技術難題。

為了實現本發明目的，采用以下技術方案：

本申請中公開的替諾福韋二吡呋酯采用現已經公開的技術生產制備得到。

一種大粒徑富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，包括以下步驟：