[發明專利]一種HC-1119固體分散體及其制備方法

有效

• 申請號: 201710278273.6
• 申請日: 2017-04-25
• 公開（公告）號: CN107303278B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 魏星;齊明;李興海
• 申請（專利權）人: 成都海創藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/20;A61K31/4166;A61K47/38;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;全學榮

本發明公開了一種HC?1119固體分散體，它包含下述重量配比的原輔料：HC?1119 1份、載體材料0.5～7份。本發明還提供了該固體分散體的制備方法。本發明固體分散體制劑具有能維持藥物在體內的過飽和狀態，確保藥物的生物利用度與軟膠囊相比不降低。本發明固體分散體服用劑量減小，固體分散體制成的軟膠囊或片劑，單片重量可控制1g以下，大大提高病人的依從性。本發明固體分散體降低表面活性劑的用量，不含有抗氧劑。減少了輔料帶來不良反應的風險。本發明固體分散體主藥以固體形式存在，輔料和主藥的相容性較好，減少主藥的降解，產品的穩定性提高，將固體分散體制成膠囊或片劑相較于軟膠囊的工藝，采用常見的固體制劑技術，可以提高生產效率，降低生產成本。

技術領域

本發明涉及一種HC-1119固體分散體及其制備方法，屬于醫藥領域。

背景技術

HC-1119為雄激素受體(Androgen Receptor，AR)抑制劑，它可競爭性抑制雄激素與AR的結合，阻斷AR信號通路的傳遞，適應癥為去勢抵抗性前列腺癌。其化學名為：4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯酰胺，結構如式Ⅰ所示：

申請號：201280052853.9，發明名稱：咪唑二酮類化合物及其用途，該專利申請即公開了化合物HC-1119。

目前HC-1119已有的劑型為軟膠囊，然而，軟膠囊具有以下不足：(1)服用體積過大：HC-1119軟膠囊制劑重量約1.5g，一天需要服用4粒，造成病人吞咽困難，依從性差；(2)為了提高HC-1119溶解度，軟膠囊選擇了表面活性劑Labrasol做溶劑；LABRASOL用量超過了FDA公布的輔料最大安全用量50倍；為了增加制劑的穩定性，軟膠囊中加入了抗氧劑BHA和BHT，兩者均超過了輔料安全用量，輔料的過量使用，增加了藥品的不良反應的風險；(3)由于軟膠囊的內容物溶劑Labrasol為混合油脂類成分，本身對光、濕、熱不穩定，易產生自由基反應，降解產生的過氧化物將導致主藥HC-1119降解，因此軟膠囊的穩定性差。

發明內容

本發明的目的在于提供一種HC-1119固體分散體及其制備方法，在不降低HC-1119軟膠囊生物利用度的基礎上，改善藥物的依從性、降低不良反應的發生幾率和增加藥物的穩定性。

本發明提供了一種HC-1119固體分散體，它包含下述重量配比的原輔料：

HC-1119 1份、載體材料0.5～7份。

所述的輔料還包含沉淀抑制劑。

其中，所述的HC-1119總量的60％w/w以上為無定型態。

本發明固體分散體是由下述重量配比的原輔料制備而成：HC-1119 1份、載體材料0.5～7份、沉淀抑制劑0.1～5份。

其中，所述的載體材料為微孔硅膠載體(Syloid)、硅酸鋁鎂(Neusilin)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一種或幾種；所述的沉淀抑制劑為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。

進一步優選地，所述的固體分散體是由下述重量配比的原輔料制備而成：HC-111920份、Syloid 30份、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯40份。

進一步優選地，所述的固體分散體是由下述重量配比的原輔料制備而成：HC-111980份、Neusilin 320份、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯27份。

本發明還提供了所述固體分散體的制備方法，它是采用溶劑法、熱熔擠出法或噴霧干燥法制備。

其中，所述的溶劑法包括如下步驟：

a、溶解HC-1119，得到HC-1119溶液備用；