[發明專利]一種含巴瑞克替尼的藥物組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710274690.3
• 申請日: 2017-04-25
• 公開（公告）號: CN107334738B
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 韓志東;申麗先;崔博;王琦;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 天津科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/38;A61K47/26;A61K9/36;A61K31/519;A61P29/00;A61P19/02;A61P3/10;A61P17/06;A61P1/00;A61P21/00;A61P13/12;A61P37/00;A61P5/14
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 鐘瑩潔;吳彥峰

本發明公開了一種含巴瑞克替尼的藥物組合物及其制備方法和用途，所述藥物組合物包含巴瑞克替尼和藥學上可接受的輔料，其中，所述輔料包括填充劑和崩解劑。所述藥物組合物的制備方法包括：將填充劑與崩解劑均勻混合得到混合輔料；再將巴瑞克替尼原料藥與混合輔料均勻混合或者將包含巴瑞克替尼原料藥的制粒液與混合輔料均勻混合，通過制粒得到所述含巴瑞克替尼的固體藥物組合物的載藥顆粒。本發明通過控制巴瑞克替尼的粒徑，使用親水輔料微晶纖維素、甘露醇等作為填充劑，以交聯羧甲基纖維素鈉等作為崩解劑，制備了體外快速溶出的含巴瑞克替尼的固體藥物組合物，制備工藝簡單，適合工業化。

技術領域

本發明涉及改善藥物溶出的藥物組合物，更具體地講，涉及一種含巴瑞克替尼的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

巴瑞克替尼(Baricitinb)，2-(3-(4-(7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈，是一種可選擇性抑制JAK1和JAK2的新型和高效小分子藥物化合物，能抑制IL-6和IL-23等多種炎性細胞因子的細胞內信號傳導，可用于JAK相關疾病的治療。

巴瑞克替尼的化學結構如下所示：

巴瑞克替尼對于JAK相關疾病(例如自身免疫性疾病、炎性疾病等)的選擇性和高效性早已得到驗證，例如專利申請CN200980116857.7中，然而，由于巴瑞克替尼的水溶性差，在水中的飽和溶解度僅為0.058mg/mL，在pH4.5介質中的飽和溶解度僅為0.081mg/mL，在pH6.0介質中的飽和溶解度僅為0.048mg/mL，巴瑞克替尼難溶的性質影響了其在體內的溶出速率，從而降低了巴瑞克替尼的體內生物利用度，影響藥物療效。因此巴瑞克替尼在制備為口服藥物組合物制劑后，改善提高其藥物的溶出度及生物利用度是比較關鍵的方面。現有技術在國際申請WO2014194195中公開了巴瑞克替尼的口服藥物組合物，該組合物采用環糊精和聚乙二醇鏈組成的共聚物與JAK抑制劑形成絡合物以提高藥物的水溶性，從而提高巴瑞克替尼口服藥物組合物制劑的溶出度和口服生物利用度。但是該方案操作復雜，工藝成本高，影響因素多從而工藝重復性差，不利于工業化放大生產。

因此，有必要提供一種能夠使含有巴瑞克替尼的口服藥物的具有優異溶出性的操作簡單的新方案。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明的目的是提供一種能夠有效提高巴瑞克替尼的藥物溶出的藥物組合物及其制備方法。

令人意外的，本發明人發現，水溶性差的巴瑞克替尼在制備組合物時，使用特定配比的制劑配方和特定范圍粒徑的巴瑞克替尼，可以顯著改善巴瑞克替尼組合物的溶出性質。

在上述發現的基礎上，本發明人進一步發現，水溶性差的巴瑞克替尼在制備組合物中，采用交聯羧甲基纖維素鈉為崩解劑，并采用微晶纖維素和甘露醇的混合物為填充劑，得到的巴瑞克替尼的組合物能實現快速溶出，10分鐘內即可達到95％的溶出平臺，溶出性質出人意料。

基于以上發現，本發明的一方面提供了一種含巴瑞克替尼的藥物組合物，所述藥物組合物包含巴瑞克替尼和藥學上可接受的輔料，其中，所述輔料包括填充劑和崩解劑，所述巴瑞克替尼的粒徑在0.1mm以下，并且所述藥物組合物包含0.1～10重量份的巴瑞克替尼、3～15重量份的崩解劑、100～250重量份的填充劑。

本發明的另一方面提供含巴瑞克替尼的藥物組合物，所述崩解劑包括，例如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、預膠化淀粉中的一種或者多種，優選交聯羧甲基纖維素鈉。

本發明的另一方面提供含巴瑞克替尼的藥物組合物，所述藥物組合物包含0.1～10重量份的巴瑞克替尼、3～15重量份的交聯羧甲基纖維素鈉、100～250重量份的填充劑。