[發明專利]一種3-羥基頭孢菌素的制備方法

在審

• 申請號: 201710270451.0
• 申請日: 2017-04-24
• 公開（公告）號: CN108727409A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 李晶;鄭昀紅;夏旭健
• 申請（專利權）人: 浙江省化工研究院有限公司;中化藍天集團有限公司
• 主分類號: C07D501/10
• 分類號: C07D501/10;C07D501/59
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 劉曉春

本發明公開了一種3?羥基頭孢菌素的制備方法，包括磺酰化反應、烯胺化反應、溴代反應和閉環反應四步反應。本發明提供的方法具有高收率、低成本和低污染的優點。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種3-羥基頭孢菌素的制備方法。

背景技術

頭孢菌素類抗生素是分子中含有頭孢烯的半合成抗生素，屬于β-內酰胺類抗生素，為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物，與7-氨基頭孢烷酸具有相似的殺菌機制，能夠破壞細菌的細胞壁，并在繁殖期殺菌，是一類高效、低毒、可臨床廣泛應用的重要抗生素，不僅具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青霉素酶、過敏反應較青霉素類少見等優點，而且對人幾乎沒有毒性。

3-羥基頭孢菌素是合成頭孢菌素類抗生素的重要中間體，其制備方法主要是以青霉素G鉀鹽(PGK)為原料，進行擴環改造得到。現有技術對于3-羥基頭孢菌素的合成，有以下報道：

(1)Yoshioka,M.等人在Pure Appl.Chem.，1987,59,1041中報道了以青霉素G鉀鹽為起始原料經過五步反應制備3-羥基頭孢菌素的方法，其中以噻唑啉烯醇酯衍生物制備3-羥基頭孢菌素步驟采用一鍋法技術，一鍋法產率約為70％。此方法需使用劇毒的甲基磺酰氯為磺酰化試劑；

(2)中國專利CN101525341報道了以噻唑啉烯醇酯衍生物為原料一鍋法制備3-羥基頭孢菌素的方法，以對甲苯磺酰氯為磺酰化試劑，收率達到75％以上，產品的純度大于90％。此方法重復發現磺酰化反應速度慢、原料轉化率較低、副反應多，產率較低。

因此，對3-羥基頭孢菌素的制備方法做進一步改進是很有意義的。

發明內容

本發明的目的在于提供一種3-羥基頭孢菌素的制備方法，具有高收率、低成本、低污染的特點。

本發明提供一種3-羥基頭孢菌素的制備方法，所述方法包括磺酰化、烯胺化、溴代和閉環四個反應步驟，如下所示：

本發明提供的3-羥基頭孢菌素的制備方法包括：

(1)磺酰化反應：在水或有機溶液中，在-20℃～20℃溫度下，在催化劑存在下，結構式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和對甲苯磺酰氯反應得到結構式Ⅱ所示的化合物，

所述催化劑選自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羥基吡啶中的至少一種；

(2)烯胺化反應：在-30℃～10℃溫度下，使結構式Ⅱ所示的化合物與嗎啉和堿反應得到結構式Ⅲ所示的化合物；

(3)溴代反應：在-40℃～0℃溫度下，在堿存在下，使結構式Ⅲ所示的化合物和液溴反應得到結構式Ⅳ所示的化合物；

(4)閉環反應：在0～30℃溫度下，使結構式Ⅳ所示的化合物與鹽酸和甲醇的混合溶液反應得到結構式Ⅴ所示的的3-羥基頭孢菌素；

其中：R¹為芐基或芐氧基；R²為對硝基芐基、間硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯甲基。

本發明提供的3-羥基頭孢菌素的制備方法，第一步磺酰化反應中，反應條件可以是：在水或有機溶液中，在-20℃～20℃溫度下，在催化劑存在下，結構式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和對甲苯磺酰氯反應得到結構式Ⅱ所示的化合物。

優選的是，所述反應條件為：在水或有機溶液中，在-10℃～0℃溫度下，在催化劑存在下，結構式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和對甲苯磺酰氯反應得到結構式Ⅱ所示的化合物。

磺酰化反應中使用的催化劑可以是選自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羥基吡啶中的至少一種。