[發明專利]一種3-羥基頭孢菌素的制備方法在審
| 申請號： | 201710270451.0 | 申請日： | 2017-04-24 |
| 公開（公告）號： | CN108727409A | 公開（公告）日： | 2018-11-02 |
| 發明（設計）人： | 李晶;鄭昀紅;夏旭健 | 申請（專利權）人： | 浙江省化工研究院有限公司;中化藍天集團有限公司 |
| 主分類號： | C07D501/10 | 分類號： | C07D501/10;C07D501/59 |
| 代理公司： | 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100 | 代理人： | 劉曉春 |
| 地址： | 310023 浙*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 頭孢菌素 羥基 制備 磺酰化反應 閉環反應 四步反應 溴代反應 低成本 低污染 收率 烯胺 | ||
1.一種3-羥基頭孢菌素的制備方法，其特征在于所述方法包括：
(1)磺酰化反應：在水或有機溶液中，在-20℃～20℃溫度下，在催化劑存在下，結構式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和對甲苯磺酰氯反應得到結構式Ⅱ所示的化合物，
所述催化劑選自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羥基吡啶中的至少一種；
(2)烯胺化反應：在-30℃～10℃溫度下，使結構式Ⅱ所示的化合物與嗎啉和堿反應得到結構式Ⅲ所示的化合物；
(3)溴代反應：在-40℃～0℃溫度下，在堿存在下，使結構式Ⅲ所示的化合物和液溴反應得到結構式Ⅳ所示的化合物；
(4)閉環反應：在0～30℃溫度下，使結構式Ⅳ所示的化合物與鹽酸和甲醇的混合溶液反應得到結構式Ⅴ所示的的3-羥基頭孢菌素；
其中：R1為芐基或芐氧基；R2為對硝基芐基、間硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯甲基。
2.按照權利要求1所述的3-羥基頭孢菌素的制備方法，其特征在于所述R1為芐基，所述R2為對硝基芐基。
3.按照權利要求1所述的3-羥基頭孢菌素的制備方法，其特征在于步驟(1)中，催化劑選自4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶和4-二丙氨基吡啶中的至少一種。
4.按照權利要求1所述的3-羥基頭孢菌素的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮和乙酸乙酯中的至少一種。
5.按照權利要求1所述的3-羥基頭孢菌素的制備方法，其特征在于步驟(1)中，在水或有機溶液中，在-10℃～0℃溫度下，在催化劑存在下，結構式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和對甲苯磺酰氯反應得到結構式Ⅱ所示的化合物。
6.按照權利要求1所述的3-羥基頭孢菌素的制備方法，其特征在于步驟(2)中，在-10℃～0℃溫度下，使結構式Ⅱ所示的化合物與嗎啉和堿反應得到結構式Ⅲ所示的化合物。
7.按照權利要求1所述的3-羥基頭孢菌素的制備方法，其特征在于步驟(3)中，在-20℃～0℃溫度下，在堿存在下，使結構式Ⅲ所示的化合物和液溴反應得到結構式Ⅳ所示的化合物。
8.按照權利要求1所述的3-羥基頭孢菌素的制備方法，其特征在于步驟(2)和步驟(3)中，所述堿獨立地選自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨氣、吡啶、嗎啉、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺中的至少一種。
9.按照權利要求8所述的3-羥基頭孢菌素的制備方法，其特征在于：
步驟(2)中，所述堿選自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨氣、吡啶和嗎啉中的至少一種；
步驟(3)中，所述堿選自吡啶、嗎啉、2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶中的至少一種。
10.按照權利要求1所述的3-羥基頭孢菌素的制備方法，其特征在于步驟(4)中：
在10～30℃溫度下，使結構式Ⅳ所示的化合物與鹽酸和甲醇的混合溶液反應得到結構式Ⅴ所示的的3-羥基頭孢菌素，所述鹽酸的濃度為5％～20％。
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