[發(fā)明專利]依魯替尼中間體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710266447.7
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN108727230B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡雪峰;孫猛;龔浙軍;黃海;張朋浩
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇希迪制藥有限公司;安禮特（上海）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C303/28
• 分類號: C07C303/28;C07C309/73;C07D231/38;C07D487/04
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;陸鳳

本發(fā)明公開一種依魯替尼中間體及其制備方法。本發(fā)明的依魯替尼中間體，結(jié)構(gòu)如式I所示，R的定義如說明書和權(quán)利要求書所示。本發(fā)明的依魯替尼中間體可用于制備依魯替尼關(guān)鍵中間體3?(4?苯氧基苯基)?1H?吡唑并[3,4?d]嘧啶?4?胺，包括步驟：式I化合物在活性親核試劑作用下制備得到活性中間體式II化合物；式II化合物經(jīng)環(huán)化制備得到式4化合物3?氨基?5?(4?苯氧基苯基)?4?氰基?1H?吡唑；式4化合物經(jīng)關(guān)環(huán)得到依魯替尼關(guān)鍵中間體。本發(fā)明的方法原料便宜易得，不需要使用危險品試劑，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼中間體及其制備方法。

背景技術(shù)

依魯替尼(Ibrutinib)化學(xué)名稱為：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其結(jié)構(gòu)式如下：

依魯替尼是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑的首創(chuàng)新藥，該藥通過與靶蛋白Btk活性位點半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性地共價結(jié)合，不可逆性地抑制BTK，從而有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長環(huán)境的淋巴組織。2013年11月，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)其上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌—套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月FDA批準(zhǔn)其用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)的治療。

3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(下列式5結(jié)構(gòu)所示，以下簡稱式5化合物)是合成依魯替尼的關(guān)鍵中間體。

WO2008039218報道的合成式5化合物的方法如路線1所示：以4-苯氧基苯甲酸為原料，經(jīng)過酰化、縮合、甲氧基化、吡唑環(huán)化、嘧啶環(huán)化得到式5化合物。該路線需要使用危險試劑三甲基硅重氮甲烷，此試劑不僅不易得到，而且容易爆炸，操作具有危險性，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

路線1：

CN103121999報道的方法(路線2)為：3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-胺經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到式5化合物。相對于路線1，該方法步驟有所減少，總收率有所提高。但由于起始原料沒有大規(guī)模商業(yè)化，價格較高，而且制備過程中需要用到的催化劑二(三苯基膦)氯化鈀或二(氰基苯基)氯化鈀也非常昂貴，故不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

路線2：

因此，本領(lǐng)域尚需研發(fā)原料易得，操作簡單，環(huán)境友好的依魯替尼的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得，操作簡單，環(huán)境友好的依魯替尼的合成方法以及依魯替尼中間體。

本發(fā)明的第一方面，提供一種依魯替尼中間體，結(jié)構(gòu)如式I所示：

式中，R為取代或未取代的C₁-C₆的烷基磺酰基或取代或未取代的C₆-C₁₂的芳基磺酰基，所述的取代基選自鹵素或C₁-C₃的烷基。

在另一優(yōu)選例中，R為甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、對甲苯磺酰基。

本發(fā)明的第二方面，提供式I化合物的制備方法，包括以下步驟：

式3化合物2-[羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基]丙二腈與羥基活化試劑RX反應(yīng)得到式I化合物，

式中，R的定義如前，X為鹵素。