[發明專利]依魯替尼中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201710266447.7
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN108727230B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: 胡雪峰;孫猛;龔浙軍;黃海;張朋浩
• 申請（專利權）人: 江蘇希迪制藥有限公司;安禮特（上海）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C303/28
• 分類號: C07C303/28;C07C309/73;C07D231/38;C07D487/04
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;陸鳳

1.一種依魯替尼中間體，結構如式I所示：

式中，R為取代或未取代的C₁-C₆的烷基磺酰基或取代或未取代的C₆-C₁₂的芳基磺酰基，所述的取代基選自鹵素或C₁-C₃的烷基。

2.如權利要求1所述的依魯替尼中間體，其特征在于，R為甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、對甲苯磺酰基。

3.一種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

式3化合物2-[羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基]丙二腈與羥基活化試劑RX反應得到式I化合物，

式中，R的定義如權利要求1所述，X為鹵素。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的羥基活化試劑為對甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。

5.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述反應在堿存在下進行，所述的堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、4-N,N-二甲氨基吡啶、吡啶，2,6-二甲氨基吡啶中的一種或其組合。

6.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，式3化合物2-[羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基]丙二腈由以下步驟制備得到：

a)式1化合物4-苯氧基苯甲酸經酰化得到式2化合物4-苯氧基苯甲酰氯；

b)式2化合物與丙二腈反應得到式3化合物。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)中，式1化合物4-苯氧基苯甲酸經氯化亞砜酰化得到式2化合物4-苯氧基苯甲酰氯。

8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中，式2化合物在堿存在下與丙二腈反應，所述的堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、4-N,N-二甲氨基吡啶或吡啶的一種或兩種以上的組合。

9.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中，式2化合物在堿存在下與丙二腈反應，其中堿優選碳酸鉀、二異丙基乙胺或吡啶。

10.一種式I化合物的用途，其特征在于，用于制備式4化合物3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑，包括以下步驟：

i’)式I化合物與活性親核活化劑NR¹R²R³反應得到活性中間體式II化合物；

ii’)式II化合物經環化反應得到式4化合物，

各式中，R的定義如權利要求1所述；

R¹為H或C₁-C₃的烷基；

R²為H或C₁-C₃的烷基；

R³選自含有5-8個原子的飽和或不飽和的雜環，或R²與R³一起形成含有5-8個原子的飽和雜環。

11.如權利要求10所述的用途，其特征在于，所述含有5-8個原子的飽和或不飽和的雜環選自：呋喃環、吡咯環、噻吩環、吡啶環、嘧啶環、吡喃環、四氫呋喃環、四氫吡咯環、六氫吡啶環、2,3-二氫吡咯環、嗎啉環。