[發明專利]卡巴他塞-生物素偶聯復合物在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201710265792.9
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN107158397B
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 湯凱婷;喬志平;單磊
• 申請（專利權）人: 廣東艾時代生物科技有限責任公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/60;A61K31/337;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

本發明提供了卡巴他塞?生物素偶聯復合物(Biotin?Cabazitaxel)在制備抗腫瘤藥物中的應用，卡巴他塞?生物素偶聯復合物的結構式如下：并提供了一種腫瘤治療、輔助治療的藥物組合物，該藥物組合物由單劑量為1mg?5mg的卡巴他塞?生物素偶聯復合物和藥學上可接受的載體組成。該藥物組合物對前列腺癌具有十分明顯的抑制作用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及卡巴他塞-生物素偶聯復合物(Biotin-Cabazitaxel)在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

目前，內分泌治療是前列腺癌的主要方法。對于腫瘤持續發展的患者，標準治療為激素治療，即雄激素阻斷治療，可阻斷參與前列腺癌生長的睪酮的生成。大多數患者起初對去勢或聯合雄激素阻斷治療有效，但經過14-30個月后，幾乎所有患者都逐漸發展激素難治性前列腺癌(HRPC)。塞諾菲公司的細胞毒性藥物多西他塞為HRPC臨床一線藥物。如今，卡巴他塞的推出使得患者在多西他塞治療失敗后多了一種化療選擇。

研究表明，卡巴他塞(Cabazitaxel)能夠通過與游離的β-微管蛋白結合，阻礙了GTP及一些輔助蛋白因子與β-微管蛋白的結合為位點。β-微管蛋白在缺少GTP和輔助因子時發生動態聚合，破壞了細胞正常的有絲分裂，使細胞分裂停滯在G2/M期，最終導致細胞的凋亡。此外，卡巴他塞還可以通過抑制雄激素受體來發揮其對前列腺癌的治療作用。

生物素是人和動物新陳代謝中不可或缺的物質，腫瘤細胞需要大量的生物素供給才能滿足其生長需要。而且生物素具有體積小，并且與腫瘤細胞表面過度表達受體的親和力較高的特征，因此可將生物素連載到藥物上實現對腫瘤的靶向診斷和治療。

本發明人發現將卡巴他塞(Cabazitaxel)和生物素(Biotin)偶聯，形成卡巴他塞-生物素偶聯復合物(Biotin-Cabazitaxel)，能夠有效抑制前列腺癌細胞的生長，宜進一步研究開發新藥。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于研究設計卡巴他塞-生物素偶聯復合物(Biotin-Cabazitaxel)在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明提供了卡巴他塞-生物素偶聯復合物(Biotin-Cabazitaxel)在制備抗腫瘤藥物中的應用。

卡巴他塞-生物素偶聯復合物(Biotin-Cabazitaxel)的結構式如下：

本發明所述卡巴他塞-生物素偶聯復合物(Biotin-Cabazitaxel)是通過下列方法制備得到的：

將14.5mmol卡巴他塞(Cabazitaxel)、44.1mmol氨基聚乙二醇異氰酸酯(NH2-PEG-NCO),10ml無水二氯甲烷(CH2Cl2)加入50ml干燥的三口瓶中，室溫攪拌，并向體系中緩慢滴加2ml無水三乙胺，30min后待體系恢復到室溫后，加熱使體系維持在40-50℃左右，繼續攪拌3h,過濾得固體沉淀，以乙二醇單甲醚重結晶，得到產物卡巴他塞-聚乙二醇復合物(NPEG-Cabazitaxel)。

將卡巴他塞-聚乙二醇復合物(Cabazitaxel-NPEG)溶解于二甲亞砜(DMSO)中；將生物素(Biotin)用(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)活化，按摩爾比1：30的比例，將活化好的生物素(Biotin)和卡巴他塞-聚乙二醇復合物混合，4℃攪拌24小時，取出透析除鹽，過分子篩，收集終產物得到卡巴他塞-生物素偶聯復合物(Biotin-PEG-Cabazitaxel)。

本發明的另一目的是提供以卡巴他塞-生物素偶聯復合物為活性成分，用于制備抗腫瘤的藥物，尤其用于制備治療轉移性激素難治性前列腺癌的藥物。