[發明專利]具有取代吡嗪并咪唑類衍生物;其制備及其在醫藥上的應用

有效

• 申請號: 201710264789.5
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN107056789B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 陳劍
• 申請（專利權）人: 陳劍
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P35/00;A61P29/00
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了具有取代吡嗪并咪唑類衍生物，其制備及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的新的衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物，及其制備方法。本發明還公開了所述衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物在Bruton酪氨酸激酶抑制劑，和在制備治療和/或預防腫瘤與炎癥等疾病的藥物中的應用。其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。

技術領域

本發明涉及一種具有取代吡嗪并咪唑類衍生物，其制備及其在醫藥上的應用。

本發明還涉及所述衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物在Bruton 酪氨酸激酶抑制劑，和在治療和/或預防腫瘤與炎癥等疾病的藥物中的應用。

背景技術

Bruton酪氨酸激酶(BTK)是一種重要的介導細胞信號轉導的酶，存在于漿細胞，包括B細胞中。B細胞是通過B細胞受體(BCR)被活化的，而BTK在BCR 介導的信號通路中起了決定性的作用。B細胞上的BCR被活化后，引起BTK 的激活，導致下游的磷脂酶C(PLC)濃度增加，并激活IP3和DAG信號通路。這一信號通路可以促進細胞的增殖、粘附和存活，在B細胞淋巴瘤的發展過程中起重要的作用。

BTK突變體在人群中的存在證明了BTK可以成為藥物靶點。性聯無丙球蛋白血癥(XLA)是一種罕見的遺傳疾病，存在于1/250000的男性中。在這種疾病中，BTK的功能被抑制，從而導致了B細胞的產生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，體內基本沒有B細胞，循環抗體也很少，容易出現嚴重甚至致命的感染。由此可見，BTK在B細胞的生長和分化中起著極其重要的作用。

BTK抑制劑通過抑制BTK的活性，可以抑制B淋巴瘤細胞的增殖，破壞瘤細胞的粘附，促進瘤細胞的凋亡，是BTK在B細胞有關的癌癥中成為令人注目的藥物靶點，尤其對B細胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)、慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、和抗復發性或難治性套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)等。至今為止，市場上還沒有特異性的BTK抑制劑類藥物，只有一種非特異性的BTK抑制劑，美國BMS公司與2006年上市的Dasatinib。但目前有幾個正處于臨床試驗階段的BTK抑制劑，其中有Pharmacyclics公司的Ibrutinib/PCI-32765，Avila/Celgene 公司的AVL-292和ONO公司的ONO-4059等。Pharmacyclics公司的Ibrutinib/ PCI-32765是一種非常可逆的小分子BTK抑制劑，已進入臨床III其治療慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤(Small lymphocytic lymphoma，SLL)。臨床結果顯示Ibrutinib對兩種淋巴瘤有非常明顯的療效，而且非常安全。在臨床I 期/IIb期中，81％的原發或繼發性淋巴細胞瘤患者有應答；在臨床II期中，67％的既往接受治療的套細胞淋巴瘤或者有應答。其引起的不良反應主要是1和2 級的，包括淋巴細胞增多癥(2月后自愈)、惡心嘔吐、腹瀉、疲乏等，沒有發現 3和4級的不良反應以及死亡的案例。Avila/Celgene公司的AVL-292和ONO公司的ONO-4059也是非可逆的小分子BTK抑制劑，目前都處于臨床一期階段，前者針對淋巴瘤及自身免疫性疾病，后者針對非霍奇金淋巴瘤。