[發明專利]硝唑尼特的控制釋放藥物劑型

在審

• 申請號: 201710263825.6
• 申請日: 2010-02-12
• 公開（公告）號: CN107260695A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 珍·弗朗索瓦·羅西諾爾;馬克·艾爾斯
• 申請（專利權）人: 羅馬克實驗室有限公司
• 主分類號: A61K9/24
• 分類號: A61K9/24;A61K9/32;A61K47/32;A61K47/34;A61K31/426;A61K38/21;A61K31/7056;A61P1/16;A61P31/14
• 代理公司: 廣州市天河區倪律專利代理事務所(普通合伙)44348
• 代理人: 倪小敏,何錦標

相關申請的交叉引用

本申請要求2009年2月13日提交的美國臨時申請第61/202,285號的優先權。

背景技術

硝唑尼特(2-(乙酸基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺)是具有下列結構的化合物：

該化合物的制備和用途在例如Rossignol的美國專利第3,950,351號中公開。

最初研制和銷售用于治療腸道寄生蟲感染的含有硝唑尼特及其代謝物(替唑尼特)的藥物組合物。

口服給藥硝唑尼特或硝唑尼特與替唑尼特的混合物之后，在人體內，從腸道部分吸收這些化合物，并且硝唑尼特在血漿中迅速水解以生成替唑尼特。替唑尼特是共軛的葡萄糖醛酸，并且該藥物在尿液和膽汁中以替唑尼特或替唑尼特葡糖苷酸的形式排出。血漿中替唑尼特的半衰期只有大約1.5小時。

含有硝唑尼特或硝唑尼特和替唑尼特的混合物和潤濕劑以及任選地含有淀粉衍生物的藥物組合物成功地用于治療腸道感染。粒徑為5微米至200微米的活性成分的使用表現出對于實現安全性和有效性是重要的。藥學上可接受的酸的使用已表現出改善了這些藥物組合物的穩定性。參見，例如Rossignol的美國專利第5,387,598號、第5,968,961號和第6,117,894號。不考慮相對生物利用度，片劑和懸浮液劑型已表現出對治療腸道寄生蟲感染同樣有效。

硝唑尼特和硝唑尼特-替唑尼特混合物的腸道吸收隨藥物劑型的不同而發生很大變化。例如，口服懸浮液的相對生物利用度已意外地表現出只有片劑的相對生物利用度的70％。然而，這些化合物的全身生物利用度已不是最重要的，因為這些化合物已經幾乎專門用于處理寄生在腸道的管腔或腸道粘膜中的寄生蟲。

硝唑尼特和替唑尼特也已表現出在體外具有對抗某些體外DNA病毒的活性(參見，例如Rossignol的美國專利第5,578,621號和第5,886,013號)。近年來，在體外和臨床試驗中意外地發現它們具有對抗丙型肝炎病毒(HCV，一種RNA病毒)的活性(參見，正在審查的美國申請“病毒性肝炎的治療”)。硝唑尼特和替唑尼特在抑制病毒復制方面的作用機理還不清楚，但由于該機理的廣譜抗病毒活性以及不誘導耐藥性而推定該機理是“細胞介導”的機理。

硝唑尼特和替唑尼特在治療慢性丙型肝炎方面的早期臨床試驗使用為治療腸道寄生蟲感染而研制的片劑來進行。所述片劑含有500mg活性成分(99％硝唑尼特/1％替唑尼特)。在長期感染HCV 4型基因型的患者中，當將所述片劑以每天兩次每次一片的劑量給藥持續4周至12周，接著再以同樣的給藥方案加上標準劑量的聚乙二醇干擾素α-2a(含有或不含病毒唑)持續36周時，持續病毒學應答(SVR)速率達到61％至80％。相比之下，用聚乙二醇干擾素α-2a加上病毒唑的標準療法治療患者持續48周，SVR速率只有50％。

雖然在感染了慢性丙型肝炎4型基因型的患者中的早期試驗表明使用500mg片劑改善了療效，但相當數量的患者沒有治愈。更高劑量的活性成分不可用于改善療效，因為先前的研究已表明每天兩次1000mg的劑量與副作用的顯著增加有關，所述副作用主要與腸道有關(如腹痛、腹瀉和惡心)。這些副作用降低了患者對治療方案的依從性，尤其對于丙型肝炎患者的長期治療而言是不可接受的。

為了治療慢性HCV感染，替唑尼特必須遞送到血流中和感染的肝細胞中。理想地，為了使患者對治療方案的服從最大化，藥物應當通過口服途徑給藥不超過每天兩次，且沒有重大副作用。

在研制用于治療慢性丙型肝炎的新的優化劑型中必須克服的問題是：在不同劑型中硝唑尼特和替唑尼特的吸收可變、替唑尼特在血漿中的半衰期非常短以及在腸道中與高劑量硝唑尼特和替唑尼特有關的副作用。另外，由于硝唑尼特對抗HCV的作用機理還不清楚，不可能知道在感染部位最高濃度和最低濃度的波動對改善療效是有益的還是有害的。

因此，在治療慢性丙型肝炎方面需要比現有技術中描述的片劑具有更好療效的硝唑尼特和/或替唑尼特的固體劑型，并且副作用沒有任何增加。

發明內容

本發明描述了硝唑尼特和硝唑尼特類似物的控制釋放劑型以及在丙型肝炎的治療中使用所述劑型的方法。具體而言，本發明描述了硝唑尼特和硝唑尼特類似物的固體劑型，所述固體劑型含有控制釋放部分和立即釋放部分。