[發(fā)明專利]一種艾樂(lè)替尼的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710263703.7
• 申請(qǐng)日: 2017-04-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106928185B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林開(kāi)朝;鐘云健;李濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南博奧德藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 北京天奇智新知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11340
• 代理人: 陳介雨

本發(fā)明公開(kāi)了一種艾樂(lè)替尼的制備方法。該方法將4?(4?乙基?3?碘苯基)?4?甲基?3?氧代戊酸叔丁酯進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)和水解反應(yīng)；將得到的6?氰基?2?[2?(4?乙基?3?碘苯基)丙?2?基]?1H?吲哚?3?羧酸進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)；將得到的9?乙基?6,6?二甲基?8?碘?11?氧代?6,11?二氫?5H?苯并[b]咔唑?3?甲腈與4?(4?哌啶基)嗎啉進(jìn)行取代反應(yīng)，得到艾樂(lè)替尼。該方法操作簡(jiǎn)化，成本較低，是一種綠色環(huán)保工藝方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾樂(lè)替尼的制備方法。

背景技術(shù)

新型間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑艾樂(lè)替尼(Alectinib)的化學(xué)名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

艾樂(lè)替尼是羅氏制藥公司的分公司Chugai Pharmaceutical發(fā)明的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA突破性治療藥物資格認(rèn)定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療ALK基因突變的晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，或?qū)死镞蛱婺崮褪艿幕颊叩闹委煛?/p>

專利US20130143877和WO2012023597A1公開(kāi)的一種制備艾樂(lè)替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過(guò)雙甲基化和溴化反應(yīng)，然后與苯肼的Fischer吲哚合成法進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，接著經(jīng)過(guò)氧化引入11-羰基，再通過(guò)甲氧基水解得到的羥基進(jìn)行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經(jīng)還原反應(yīng)得到艾樂(lè)替尼，工藝路線如下所示：

由于整個(gè)合成路線步驟較長(zhǎng)，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化推廣。

專利US20120083488公開(kāi)的艾樂(lè)替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合、環(huán)合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環(huán)合，得到艾樂(lè)替尼，工藝路線如下所示：

專利CN104402862A公開(kāi)的艾樂(lè)替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產(chǎn)物和最終產(chǎn)品含雜質(zhì)和副產(chǎn)物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡(jiǎn)單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的艾樂(lè)替尼的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種艾樂(lè)替尼的制備方法。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

所述艾樂(lè)替尼的制備方法包括如下步驟：

(1)制備6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸：將4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯與3-氰基苯肼在酸催化劑的作用下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，接著進(jìn)行水解反應(yīng)，得到6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸，反應(yīng)式為：