[發(fā)明專利]一種艾樂替尼的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710263703.7
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN106928185B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發(fā)明（設計）人: 林開朝;鐘云健;李濤
• 申請（專利權）人: 湖南博奧德藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京天奇智新知識產(chǎn)權代理有限公司 11340
• 代理人: 陳介雨

1.一種艾樂替尼的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

(1)制備6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸：將4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯與3-氰基苯肼在酸催化劑的作用下進行環(huán)化反應，接著進行水解反應，得到6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸；

(2)制備9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：將6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸在酸催化劑和溶劑組成的體系中進行環(huán)化反應，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；

(3)制備艾樂替尼：將9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進行取代反應，得到艾樂替尼。

2.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的酸催化劑為三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、正丁酸或異丁酸；其中，4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯、3-氰基苯肼、酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.4)∶(40.0～70.0)。

3.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的酸催化劑為三氟乙酸、三氟乙酸酐、乙酸、醋酸酐、甲酸、草酸、草酰氯、五氧化二磷、三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷、三氯化磷、多聚磷酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酰氯、甲磺酸或甲磺酰氯；所述的溶劑為甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六環(huán)；其中，6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸、酸催化劑之間的摩爾比為1.0∶(2.0～10.0)。

4.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。

5.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的環(huán)化反應的溫度為90～120℃，反應時間為6～12小時；所述的水解反應的溫度為50～70℃，反應時間為2～4小時。

6.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的環(huán)化反應的溫度為100～120℃，反應時間為12～20小時。

7.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的取代反應的溫度為90～110℃，反應時間為6～18小時。