[發明專利]一種艾樂替尼中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201710263685.2
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN106905226A
• 公開（公告）日: 2017-06-30
• 發明（設計）人: 李興民;鐘云健
• 申請（專利權）人: 湖南博奧德生物醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司11340
• 代理人: 陳介雨

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種艾樂替尼中間體的制備方法。

背景技術

新型間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑艾樂替尼(Alectinib)的化學名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學結構式為：

艾樂替尼是羅氏制藥公司的分公司ChugaiPharmaceutical發明的創新藥物，已經獲得了美國FDA突破性治療藥物資格認定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療ALK基因突變的晚期(轉移性)非小細胞肺癌(NSCLC)，或對克里唑替尼耐受的患者的治療。

專利US20130143877和WO2012023597A1公開的一種制備艾樂替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過雙甲基化和溴化反應，然后與苯肼的Fischer吲哚合成法進行環合反應，接著經過氧化引入11-羰基，再通過甲氧基水解得到的羥基進行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經還原反應得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

由于整個合成路線步驟較長，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產和產業化推廣。

專利US20120083488公開的艾樂替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經過縮合、環合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環合，得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

專利CN104402862A公開的艾樂替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產物和最終產品含雜質和副產物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產業化生產推廣。

針對現有技術中存在的不足和缺陷，本申請人曾提出過一份專利申請，該專利申請公開了一種艾樂替尼的合成方法(申請號201610206224.7)，其中涉及的關鍵中間體是1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，其工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業化生產，公開的合成路線為：

發明內容

本發明的目的是提供一種艾樂替尼中間體的制備方法。所述艾樂替尼中間體的化學名稱為1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，化學結構式如式(I)所示：

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

所述艾樂替尼中間體的制備方法包括如下步驟：

(1)制備6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮：將6-乙基-3,4-二氫-2-萘酮與溴化試劑在溶劑中進行溴化反應，得到6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮，反應式為：

(2)制備6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：將6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進行取代反應，得到6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，反應式為：

(3)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：將6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進行雙甲基化反應，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，反應式為：

優選地，步驟(1)所述的溴化試劑為N-溴代丁二酰亞胺或溴水；所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環；其中，6-乙基-3,4-二氫-2-萘酮、溴化試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.05～1.18)，溶劑為反應的媒介、不參與反應，不需限定其與反應物和試劑的摩爾比例。