[發明專利]一種艾樂替尼中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201710263685.2
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN106905226A
• 公開（公告）日: 2017-06-30
• 發明（設計）人: 李興民;鐘云健
• 申請（專利權）人: 湖南博奧德生物醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司11340
• 代理人: 陳介雨

1.一種艾樂替尼中間體的制備方法，所述中間體為1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，其特征在于，所述中間體的制備方法包括如下步驟：

(1)制備6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮：將6-乙基-3,4-二氫-2-萘酮與溴化試劑在溶劑中進行溴化反應，得到6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮；

(2)制備6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：將6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進行取代反應，得到6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮；

(3)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：將6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進行雙甲基化反應，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮。

2.根據權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的溴化試劑為N-溴代丁二酰亞胺或溴水；所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環；其中，6-乙基-3,4-二氫-2-萘酮、溴化試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.05～1.18)。

3.根據權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環；其中，6-乙基-7-溴-3,4-二氫-2-萘酮、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。

4.根據權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或異丙醇鈉；所述的溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇；其中，6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮、碘甲烷、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)。

5.根據權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的溴化反應的溫度為20～35℃，反應時間為2～6小時；步驟(2)所述的取代反應的溫度為90～110℃，反應時間為6～18小時；步驟(3)所述的雙甲基化反應的溫度為60～80℃，反應時間為2～6小時。