[發明專利]一種艾樂替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201710263669.3
• 申請日: 2017-04-21
• 公開（公告）號: CN107033125B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 寧婷;童明;李濤
• 申請（專利權）人: 湖南博奧德藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 陳介雨

本發明公開了一種艾樂替尼的制備方法。該方法以2?{4?溴?3?[4?(嗎啉?4?基)哌啶?1?基]苯基}?2?甲基丙酸乙酯作為原料，還原為醛，進而與2,2?二氯乙酸叔丁酯進行加成重排反應，將得到的3?氯?4?{4?溴?3?[4?(嗎啉?4?基)哌啶?1?基]苯基}?4?甲基?2?氧代戊酸叔丁酯進行取代反應；將得到的3?(3?氰基苯氨基)?4?{4?溴?3?[4?(嗎啉?4?基)哌啶?1?基]苯基}?4?甲基?2?氧代戊酸叔丁酯進行環化反應和水解反應；將得到的6?氰基?2?{2?[4?溴?3?(4?(嗎啉?4?基)哌啶?1?基)苯基]丙?2?基}?1H?吲哚?3?羧酸進行環化反應；將得到的9?溴?6,6?二甲基?8?[4?(嗎啉?4?基)哌啶?1?基]?11?氧代?6,11?二氫?5H?苯并[b]咔唑?3?甲腈先后進行硼酸化反應和催化偶聯反應，得到艾樂替尼。該方法操作簡化，成本較低，是一種綠色環保工藝方法，適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種艾樂替尼的制備方法。

背景技術

新型間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑艾樂替尼(Alectinib)的化學名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學結構式為：

艾樂替尼是羅氏制藥公司的分公司Chugai Pharmaceutical發明的創新藥物，已經獲得了美國FDA突破性治療藥物資格認定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療ALK基因突變的晚期(轉移性)非小細胞肺癌(NSCLC)，或對克里唑替尼耐受的患者的治療。

專利US20130143877和WO2012023597A1公開的一種制備艾樂替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過雙甲基化和溴化反應，然后與苯肼的Fischer吲哚合成法進行環合反應，接著經過氧化引入11-羰基，再通過甲氧基水解得到的羥基進行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經還原反應得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

由于整個合成路線步驟較長，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產和產業化推廣。

專利US20120083488公開的艾樂替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經過縮合、環合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環合，得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

專利CN104402862A公開的艾樂替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產物和最終產品含雜質和副產物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產業化生產推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業化生產的艾樂替尼的制備方法。

發明內容

本發明旨在克服現有技術的不足，提供一種艾樂替尼的制備方法。

為了達到上述目的，本發明提供的技術方案為：

所述艾樂替尼的制備方法包括如下步驟：

(1)制備2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：將2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯在還原劑和溶劑組成的體系中進行還原反應，得到2-{4-溴-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛，反應式為：